一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备和应用。该铂药纳米复合物在正常生理条件下保持稳定，但对肿瘤酸性环境有响应性，并在酸性环境下可快速释放1,2

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物制备领域，具体涉及一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]近几十年，免疫疗法在癌症治疗中的取得了很大成功。然而，大多数患者仍未能从目前的临床免疫疗法中受益。例如在免疫检查点阻断(ICB)疗法中，由于肿瘤免疫微环境的异质性——具有大量细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润的“热”肿瘤对ICB治疗有明显的反应，而非CTL浸润的“冷”肿瘤总是表现出低反应。因此，将冷肿瘤重塑为热肿瘤仍然是癌症免疫治疗的当务之急。
[0003]越来越多的研究表明，化学疗法除了杀死肿瘤细胞外，还可以调节免疫系统以引发抗肿瘤免疫反应。许多化疗药物如1,2
‑
环己烷二胺铂、奥沙利铂(OXA)、阿霉素(DOX)和紫杉醇(PTX)可以通过损伤相关分子模式(DAMPs)有效诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)，从而促进树突细胞(DC)成熟和随后的CTL肿瘤内浸润，并刺激免疫抑制性冷肿瘤转变为免疫原性热肿瘤。然而，化学免疫疗法的疗效被肿瘤细胞防御机制(例如细胞周期检查点介导的DNA修复)高度改变，阻碍了治疗效果。一些小分子药物如去甲斑螯素能够通过解除细胞周期阻滞来增敏化疗(P.Jangili,N.Kong,J.H.Kim et al.DNA
‑
Damage
‑
Response
‑
Targeting Mitochondria
‑
Activated Multifunctional Prodrug Strategy for Self
‑
Defensive Tumor Therapy.2022,61(16),e202117075)，有望增强化疗药物诱导的ICD作用。
[0004]此外，化疗诱导的ICD募集的T细胞会被负免疫调节信号通路严重消除。CTL分泌的干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)激活肿瘤细胞以过度表达多个免疫检查点，例如PD
‑
L1。化疗后的肿瘤细胞会通过上调PD
‑
L1水平以逃避T细胞的免疫监视，导致T细胞功能障碍和衰竭。
[0005]虽然常用的PD
‑
1/PD
‑
L1阻断剂——肽、抗体或小分子抑制剂可以暂时阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用，但肿瘤细胞可以内化PD
‑
L1并将其循环回细胞表面(Y.Ren,Y.Qian,L.Ai,et al.TRAPPC4 regulates the intracellular trafficking of PD
‑
L1 and antitumor immunity.Nature Communication.2021,12(1),5405)。
[0006]因此，研发一种能够持续下调PD
‑
L1表达并协同ICD诱导的抗肿瘤药物对于免疫治疗至关重要。

技术实现思路

[0007]针对目前本领域存在的瓶颈问题，本专利技术提供了一种抗肿瘤的铂药纳米复合物。该铂药纳米复合物为一种具有双重协同肿瘤特异性的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸/去甲斑螯素
‑
铂基药物纳米复合物。
[0008]该铂药纳米复合物在正常生理条件下保持稳定，但对肿瘤酸性环境有响应性，并在酸性环境下可快速释放1,2
‑
环己烷二胺铂和去甲斑螯素两种药物。其中，去甲斑螯素不
仅抑制PP2A活性以缓解细胞周期停滞，而且能下调肿瘤PD
‑
L1表达以阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用，协同增强基于1,2
‑
环己烷二胺铂的化疗和免疫原性细胞死亡诱导的免疫治疗。这种双重协同作用对原位4T1肿瘤产生了有效的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了一种具有临床转化前景的化学免疫疗法范例，具备巨大的临床转化价值。
[0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010]一种抗肿瘤的铂药纳米复合物，结构如下式I所示：
[0011][0012]式中，x、y为结构单元数，x为5～1000的整数，y为8～800的整数。
[0013]优选地，所述x为45～400的整数，y为20～200的整数。进一步优选地，所述x＝114，所述y＝80。
[0014]本专利技术还提供了一种所述的铂药纳米复合物的制备方法。所述制备方法的操作步骤简单，在温和条件下即可实现结构准确、分散性小的双药共载的纳米颗粒的制备，适用于工业化大量生产。
[0015]一种所述的抗肿瘤的铂药纳米复合物的制备方法，所述铂药纳米复合物通过线性的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物侧氨基去甲斑螯素反应修饰的键合物与1,2
‑
环己烷二胺铂配位络合得到；
[0016]所述的键合物的结构如下式II所示：
[0017][0018]本专利技术提供的制备方法制备得的铂药纳米复合物具有纳米颗粒结构，在所述纳米颗粒中，聚赖氨酸/去甲斑螯素嵌段与1,2
‑
环己烷二胺铂配位形成纳米颗粒的内核，聚乙二醇段作为纳米颗粒的外层。
[0019]本专利技术提供的制备方法通过聚乙二醇
‑
聚赖氨酸与去甲斑螯素的键合，实现了对
铂类药物的酸响应性释放。
[0020]优选地，所述的铂药纳米复合物的制备方法中，所述的键合物的制备方法包括以下步骤：
[0021](1)制备聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物(PEG
‑
PLL)；
[0022](2)将步骤(1)制备得的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物与去甲斑螯素溶于有机溶剂中，无氧条件下反应，用沉淀剂沉淀，纯化，冻干得到聚乙二醇
‑
聚赖氨酸/去甲斑螯素的键合物(PEG
‑
PLL/NCTD)。
[0023]进一步优选地，所述的键合物的制备方法的步骤(1)中，所述有机溶剂为无水二甲基甲酰胺、无水二甲亚砜和无水甲酰胺中的至少一种。更优选地，所述有机溶剂为无水二甲亚砜。
[0024]进一步优选地，所述的键合物的制备方法的步骤(1)中，所述沉淀剂为丙酮、乙醚、甲醇和乙腈中的至少一种。更优选地，所述沉淀剂为乙醚。
[0025]进一步优选地，所述的键合物的制备方法的步骤(2)中，所述的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物与去甲斑螯素的摩尔比为1:5～800。更优选地，所述聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物与去甲斑螯素的摩尔比为1:50～200。更优选地，所述聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物与去甲斑螯素的摩尔比为1:100。
[0026]进一步优选地，所述的键合物的制备方法的步骤(2)中，所述反应的温度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的铂药纳米复合物，其特征在于，所述的铂药纳米复合物的结构如下式I所示：式中，x、y为结构单元数，x为5～1000的整数，y为8～800的整数。2.权利要求1所述抗肿瘤的铂药纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述铂药纳米复合物通过线性的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物侧氨基去甲斑螯素反应修饰的键合物与1,2
‑
环己烷二胺铂配位络合得到；所述的键合物的结构如下式II所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的键合物的制备方法包括以下步骤：(1)制备聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物；(2)将步骤(1)制备得的聚乙二醇
‑
聚赖氨酸嵌段聚合物与去甲斑螯素溶于有机溶剂中，无氧条件下反应，用沉淀剂沉淀，纯化，冻干得到聚乙二醇
‑
聚赖氨酸/去甲斑螯素的键合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为无水二甲基甲酰胺、无水二甲亚砜...

【专利技术属性】
技术研发人员：相佳佳，刘柯鑫，邵世群，周珠贤，
申请(专利权)人：浙江大学杭州国际科创中心，
类型：发明
国别省市：