胰高血糖素/GLP-1/GIP受体三重激动剂的长效缀合物制造技术

本发明专利技术的发明专利技术名称为胰高血糖素/GLP

【技术实现步骤摘要】
胰高血糖素/GLP
‑
1/GIP受体三重激动剂的长效缀合物
[0001]本申请是分案申请，原申请的申请日是2016年12月30日，申请号为2016800823398(PCT/KR2016/015555)，专利技术名称为“胰高血糖素/GLP
‑
1/GIP受体三重激动剂的长效缀合物”。


[0002]本专利技术涉及对胰高血糖素、GLP
‑
1和GIP受体全部都具有活性的三重激动剂的长效缀合物，及其用途。

技术介绍

[0003]肥胖症和包括2型糖尿病的糖尿病是现代社会中发生的代表性代谢疾病。这些疾病被认为是在世界上威胁健康的因素并且由于这些疾病的发生率而伴随的经济成本目前正在迅速增加。
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和糖依赖性胰岛素释放多肽(GIP)是代表性胃肠激素和神经元激素并且是涉及根据食物摄入控制糖水平的物质。胰高血糖素是由胰脏分泌的肽激素并且涉及与上述两种物质一起控制血糖水平。
[0005]GLP
‑
1是通过由食物摄入刺激的小肠分泌的激素。GLP
‑
1以血糖依赖性方式促进胰脏中的胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素的分泌，从而帮助降低血糖水平的作用。另外，GLP
‑
1具有通过充当饱感因子减缓胃肠道中的消化作用，并且通过延迟排空胃肠道中的消化食物的时间来减少食物摄入的量的作用。此外，据报道向大鼠施用GLP
‑
1具有抑制食物摄入和减少体重的效果，并且确认这些效果在正常和肥胖状态中均同样发生，因此显示了GLP
‑
1作为用于治疗肥胖症的药剂的潜力。
[0006]由食物摄入的刺激而分泌的胃肠激素之一的GIP与GLP
‑
1的情况一样，是由肠K细胞分泌的42个氨基酸组成的激素。据报道GIP执行以血糖依赖性方式促进胰脏中的胰岛素分泌并且帮助降低血糖水平的功能，从而呈现增加GLP
‑
1活化的效果，抗炎症效果等。
[0007]当血糖水平由于诸如药物、疾病、缺乏激素或酶等原因下降时，胰高血糖素在胰脏中生成。胰高血糖素在肝中发出分解糖原的信号以诱导葡萄糖的释放并且将血糖水平增加至正常水平。除了增加血糖水平的效果之外，胰高血糖素还抑制动物和人的食欲，并且激活脂肪细胞的激素敏感性脂肪酶以促进脂解和能量消耗，从而显示抗肥胖症效果。
[0008]如此，基于控制血糖水平和减少体重的GLP
‑
1的效果，正在进行积极的研究以开发GLP
‑
1作为用于治疗糖尿病和肥胖症的治疗剂。目前，由蜥蜴毒制得并且与GLP
‑
1具有约50％的氨基酸同源性的毒蜥外泌肽
‑
4，正处于作为用于治疗相同种类疾病的治疗剂的开发中。然而，据报道含有GLP
‑
1和毒蜥外泌肽
‑
4的治疗剂显示诸如呕吐和恶心的副作用(SyedYY.,Drugs,2015Jul；75(10):1141
‑
52)。
[0009]另外，为了体重减少的最大化并且作为上述GLP
‑
1基治疗物质的替代物，研究一直专注于对GLP
‑
1受体和胰高血糖素受体两者具有活性的双重激动剂，并且与现有的GLP
‑
1单独治疗时相比，它们显示出由于胰高血糖素受体的活化作用而在体重减少中更有效
(Jonathan W et al.,Nat Chem Bio.,2009 Oct(5)；749
‑
757)。
[0010]另外，在与同时对GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素受体全部都具有活性的三重激动剂相关的研究中，最近已经努力通过取代氨基酸序列以增加对二肽基肽酶
‑
IV(DPP
‑
IV)(其分解胃肠激素以去除它们的活性)的抗性，然后通过将酰基添加到其特定区来增加三重激动剂的半衰期(Finan B et al.，Nat Med.，2015Jan；21(1)：27
‑
36)。然而，它们激活三种不同种类的受体的效果不显著，并且三重激动剂没有显示其各种活性比(active ratio)。
[0011]因此，对开发可高度激活GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素受体并且具有控制血糖水平和减少体重的效果而不引起任何诸如呕吐和恶心的副作用的新型物质存在需要。
[0012]另外，还对开发对GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素受体具有各种活性比的新型物质存在需要。例如，对开发这样的物质——其具有减少体重的效果但由于高GLP
‑
1和GIP活性而具有显著更高的控制血糖水平的效果，另一方面为了降血糖效果具有相对低胰高血糖素活性；或者这样的物质——其对GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素全部都具有高活性，因此具有显著高的减少体重的效果——存在越来越多的需要。
[0013]另外，GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素在体内具有低稳定性，并且因此它们的缺点在于：当它们为了治疗用途应用于人类时，它们必须每日给予或每日两次给予。

技术实现思路

[0014]技术问题
[0015]本专利技术的目的是提供对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽的缀合物。
[0016]本专利技术的另一个目的是提供编码缀合物的多核苷酸、包括多核苷酸的载体、以及包括多核苷酸或载体的转化体。
[0017]本专利技术的还另一个目的提供含有缀合物的组合物。
[0018]本专利技术的还另一个目的是提供用于治疗目标疾病的方法，该方法包括向需要其的对象给予缀合物或含有缀合物的组合物。
[0019]本专利技术的还另一个目的是提供用于药物的制备的缀合物或其组合物的用途。
[0020]技术方案
[0021]为了实现上述目的，在一方面，本专利技术提供对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽的缀合物。
[0022]在一个具体实施方式中，缀合物由下面的化学式1表示：
[0023][化学式1][0024]X
‑
La
‑
F
[0025]其中，
[0026]X为对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽；
[0027]L为连接体；
[0028]a为0或正整数，条件是当a为2或更大时，每个L彼此独立；以及
[0029]F为能够增加X的半衰期的物质。
[0030]在另一个具体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.由下面的化学式1表示的缀合物：[化学式1]X
‑
La
‑
F其中，X为对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体、和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽；L为连接体；a为0或正整数，条件是当a为2或更大时，每个L为彼此独立；以及F为能够增加X的半衰期的物质，其中X为包含由下面的通式1表示的氨基酸序列的肽：Xaa1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Xaa7
‑
Ser
‑
Asp
‑
Xaa10
‑
Ser
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
Xaa14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Xaa21
‑
Phe
‑
Xaa23
‑
Xaa24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Xaa27
‑
Xaa28
‑
Xaa29
‑
Xaa30
‑
R1(通式1，SEQ ID NO:103)其中，在通式1中，Xaa1为组氨酸(His，H)、4
‑
咪唑并乙酰基(CA)、或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa2为甘氨酸(Gly，G)、α
‑
甲基
‑
谷氨酸、或氨基异丁酸(Aib)；Xaa3为谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)；Xaa7为苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa10为亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cy s，C)、或缬氨酸(Val，V)；Xaa12为赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)、或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa13为谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)、或半胱氨酸(Cys，C)；Xaa14为亮氨酸(Leu，L)、甲硫氨酸(Met，M)、或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa15为半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)、或亮氨酸(Leu，L)；Xaa16为甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)、或丝氨酸(Ser，S)；Xaa17为谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)、或赖氨酸(Lys，K)；Xaa18为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、或组氨酸(His，H)；Xaa19为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、或缬氨酸(Val，V)；Xaa20为赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)、或精氨酸(Arg，R)；Xaa21为谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys，C)、或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa23为异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)；Xaa24为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)、或谷氨酸(Glu，E)；Xaa27为缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、或甲硫氨酸(Met，M)；Xaa28为半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)、或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa29为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸
(Glu，E)、或组氨酸(His，H)；Xaa30为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)、或组氨酸(His，H)、或为不存在；以及R1为半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(SEQ ID NO:106)、m
‑
SSGAPPPS
‑
n(SEQ ID NO:107)、或m
‑
SSGQPPPS
‑
n(SEQ ID NO:108)、或为不存在；其中：m为
‑
Cys
‑
、
‑
Pro
‑
、或
‑
Gly
‑
Pro
‑
；以及n为
‑
Cys
‑
、
‑
Gly
‑
、
‑
Ser
‑
、或
‑
His
‑
Gly
‑
、或为不存在。2.权利要求1所述的缀合物，其中Xaa14为亮氨酸或甲硫氨酸；以及Xaa15为半胱氨酸、天冬氨酸、或亮氨酸。3.权利要求1所述的缀合物，其中，在通式1中，Xaa2为甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸、或Aib；Xaa7为苏氨酸、Xaa10为酪氨酸、半胱氨酸、或缬氨酸；Xaa12为赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13为酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、或半胱氨酸；Xaa14为亮氨酸、半胱氨酸、或甲硫氨酸；Xaa15为半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸、或天冬氨酸；Xaa17为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、或赖氨酸；Xaa18为丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、或组氨酸；Xaa19为丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、或半胱氨酸；Xaa20为赖氨酸、精氨酸、或谷氨酰胺；Xaa21为谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸、或天冬氨酸；Xaa23为异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24为半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、或天冬氨酸；以及Xaa27为亮氨酸或赖氨酸。4.权利要求1所述的缀合物，其中X为包含由下面的通式2表示的氨基酸序列的肽：Xaa1
‑
Xaa2
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Xaa10
‑
Ser
‑
Lys
‑
Xaa13
‑
Xaa14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Xaa21
‑
Phe
‑
Xaa23
‑
Xaa24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Xaa28
‑
Xaa29
‑
Xaa30
‑
Xaa31
‑
Se r
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gln
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
Xaa40(通式2，SEQ ID NO:104)其中，在通式2中，Xaa1为4
‑
咪唑并乙酰基、组氨酸、或酪氨酸；Xaa2为甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸、或Aib；Xaa10为酪氨酸或半胱氨酸；Xaa13为丙氨酸、谷...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴宜林，李钟锡，朴永振，林昌基，郑圣烨，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：