一种药物组合物及其制药用途制造技术

本发明专利技术公开一种药物组合物及其制药用途，所述药物组合物由白蛋白

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其制药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制药用途，是一种基于巨噬细胞的子宫内膜异位症药物的药物组合物及其制备适于子宫内膜异位症靶向递送药物的用途。

技术介绍

[0002]子宫内膜异位症常伴随有慢性盆腔痛、痛经和不孕等症状，影响世界6
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10％的育龄妇女。临床主要以药物维持和手术切除干预子宫内膜异位症，但术后复发率可高达40％～50％，仍需结合药物治疗。目前，药物治疗主要包括使用非甾体类抗炎药、口服避孕药、孕激素、孕激素受体拮抗剂、孕三烯酮、达那唑和促性腺激素释放激素激动剂等。这些药物在子宫内膜异位症的治疗中均表现出一定的治疗效果，使用期间可减轻疼痛，但长期使用伴随严重的毒副作用，如子宫内膜增厚、恶心呕吐、血栓形成以及肝功能受损等。探索疗效确切、安全方便且毒副作用小的药物是治疗子宫内膜异位症的迫切需求。
[0003]子宫内膜异位症在临床行为学上具有类似恶性肿瘤的特点，且具有肿瘤样免疫功能障碍的微环境。免疫功能障碍的微环境促进了子宫内膜异位症的发生和发展。巨噬细胞是子宫内膜异位症免疫微环境的重要组成部分，在子宫内膜异位症的发生和发展中发挥重要作用。子宫内膜异位症患者腹腔液和病变微环境中巨噬细胞的数量明显增加，表现出功能失调的表型。一方面，来自子宫内膜异位症患者的巨噬细胞的吞噬能力降低，与子宫内膜基质细胞共培养时促进子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭；另一方面，巨噬细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子促进子宫内膜异位病变微环境中的Th2免疫反应并影响其他免疫细胞的功能。例如，在共培养系统中，有从异位子宫内膜组织分离出来的子宫内膜基质细胞存在时，单核细胞来源的巨噬细胞分泌IL
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10和TGF
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β，从而抑制NK细胞的细胞毒性和活力；同时上调的TGF
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β还可以促进Treg细胞的诱导和分化，从而促进子宫内膜异位病变组织的免疫逃逸。因此，巨噬细胞可以作为子宫内膜异症治疗的有效靶点。
[0004]米非司酮是一种选择性孕激素受体调节剂，它是第一个临床可用的抗孕激素，最初用于终止早期妊娠。一系列使用不同剂量的短期临床研究发现，米非司酮可有效治疗子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤(Y.X.Zhang,Effect of mifepristone in the different treatments of endometriosis,Clin Exp Obstet Gynecol 43(3)(2016)350
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3；X.Che,J.Wang,J.He,Q.Yu,W.Sun,S.Chen,G.Zou,T.Li,X.Guo,X.Zhang,A new trick for an old dog:The application of mifepristone in the treatment of adenomyosis,Journal of cellular and molecular medicine 24(2)(2020)1724
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1737.)。体内外研究表明，米非司酮可以抑制子宫内膜细胞增殖，减少血管生成和氧化应激并促进细胞凋亡(J.Fu,H.Song,M.Zhou,H.Zhu,Y.Wang,H.Chen,W.Huang,Progesterone receptor modulators for endometriosis,Cochrane Database Syst Rev 7(2017)CD009881.)。我们研究发现，米非司酮可以促进M2型巨噬细胞向M1型转化，同时还可以通过促进钙网蛋白(Calreticulin,CRT)的表达和ATP的释放诱导异位子宫内膜细胞释放免疫信号。相关研究
也发现米非司酮处理后的细胞可以促进树突状细胞表型和功能的成熟，并诱导T细胞免疫反应，减弱肿瘤的发生和复发，同时提高肿瘤对PD
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L1阻断的敏感性，有效提高免疫治疗应答率(G.R.Sequeira,A.Sahores,T.Dalotto
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Moreno,R.M.Perrotta,G.Pataccini,S.I.Vanzulli,M.L.Polo,D.C.Radisky,C.A.Sartorius,V.Novaro,C.A.Lamb,G.A.Rabinovich,M.Salatino,C.Lanari,Enhanced antitumor immunity via endocrine therapy prevents mammary tumor relapse and increases immune checkpoint blockade sensitivity,Cancer Res(2020).)。然而，米非司酮是疏水性小分子，体内分布无特异性，口服存在明显的首过效应，且对存在肝功能和胃肠道障碍的患者存在明显的口服给药引起的不良反应；另外，为有效控制疾病需长期反复用药，而米非司酮的长期使用又会引起子宫内膜增厚，增加子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌的风险。构建靶向递药系统可以有效增加药物在病变部位的累积，减少药物对正常器官的有害暴露，从而改善治疗效果。
[0005]白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，具有较长的半衰期，且是病变组织生长的主要能量和营养来源。白蛋白结合蛋白，如SPARC，可通过胞吞作用促进白蛋白的转运，在肿瘤细胞、间质细胞、肿瘤血管内皮细胞呈高表达，已被作为抗癌药物传递的靶点广泛研究。临床研究发现，SPARC在白蛋白
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紫杉醇复合物的内化过程中发挥重要作用。子宫内膜异位病变存在丰富的血液供应系统以维持其生存和发展。异位子宫内膜组织较在位子宫内膜有更高的SPARC表达。另外，SPARC在M2型巨噬细胞中高表达，且随巨噬细胞从M2型向M1型逆转而表达下降。因此，白蛋白结合蛋白可以作为子宫内膜异位病灶微环境药物特异性传递的靶点。以白蛋白作为载体构建的纳米递送系统可以通过SPARC介导的靶向转运作用，同时靶向异位子宫内膜细胞和巨噬细胞，实现子宫内膜异位症的靶向治疗。同时，白蛋白可作为理想的靶向递送载体改善药物的药代动力学，发挥增效减毒作用，且因其良好的生物安全性具有高度的临床可转化性。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的缺陷与不足，本专利技术提供一种药物组合物，是一种基于巨噬细胞的子宫内膜异位症药物的药物组合物，所述药物组合物由白蛋白
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药物组成，组合物中药物含量范围为1％
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20％。所述药物组合物以白蛋白为载体，与激素类药物或巨噬细胞活化药物通过吸附、包载、共价结合形式而形成。
[0007]所述药物为激素类药物或有巨噬细胞活化功能的药物，所述的白蛋白为牛血清白蛋白。
[0008]所述激素类药物包括促性腺激素释放激素激动剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等)、高效孕激素(醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、地诺孕素等)、雄激素类(达那唑等)、非甾体类抗炎药(吲哚美辛、萘普生、布洛芬等)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由白蛋白
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药物组成，组合物中药物含量范围为1％
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20％，所述药物为激素类药物或有巨噬细胞活化功能的药物，所述药物组合物以白蛋白为载体，与激素类药物或巨噬细胞活化药物通过吸附、包载、共价结合形式而形成。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述激素类药物包括促性腺激素释放激素激动剂、高效孕激素、雄激素类、非甾体类抗炎药、复方口服避孕药、孕激素受体拮抗剂，所述巨噬细胞活化药物包括伏立诺他、咪喹莫特或盐霉素。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张梦，郑彩虹，赵梦丹，陈正云，费伟东，吴晓东，姚瑶，赵云春，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属妇产科医院，
类型：发明
国别省市：