糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰和CYP2C8底物的并行给药制造技术

瑞拉可兰可用于治疗癌症和皮质醇增多症。许多使用于治疗癌症和皮质醇增多症的药物被CYP2C8酶所代谢。本文公开了瑞拉可兰和CYP2C8底物并行给药的效果。在一项体外试验中瑞拉可兰强效抑制CYP2C8，表明瑞拉可兰和一种CYP2C8底物的共同给药将预期在体内增加CYP2C8底物血浆暴露多于五倍。当给予瑞拉可兰时预期需要显著降低CYP2C8底物剂量。出乎意料的是，在人体研究中没有观察到血浆暴露的这种增加。申请人公开了瑞拉可兰可安全地与未调整剂量的CYP2C8底物，例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)共同给予。瑞拉可兰和未调整剂量的恩杂鲁胺可被共同给予以治疗癌症，例如前列腺癌。瑞拉可兰和未调整剂量的吡格列酮或罗格列酮可被共同给予以治疗癌症或皮质醇增多症。症。症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰和CYP2C8底物的并行给药
[0001]在对象中同时或几乎同时(例如，并行)存在两种药物可能改变一种或另一种或两种药物的作用。此类改变被称为药物
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药物相互作用(DDI)。例如，药物的所需剂量通常受其在体内(例如，通过肝脏或肾脏作用)降解和消除的量和速率的强烈影响。然而，体内存在的第二种药物(其也在被作用，例如被肝脏和肾脏作用)可能会对第一种药物的量和降解速率产生显著影响，并且与没有第二种药物存在时将有的量相比，可以增加或减少在给定时间内第一种药物留在体内的量。因此，例如，作为代谢第一种药物的酶的抑制剂，第二种药物的存在将抑制第一种药物的代谢，因此通常可以增加第一种药物的有效剂量。当第一种药物有毒副作用时，第一种药物有效剂量的这种增加可能会导致危险的毒性，如果第二种药物不存在则不会出现这种情况。
[0002]不同药物的并行给药常常导致不良反应，因为每种药物的代谢和/或消除可能减少或干扰其他药物的代谢和/或消除，从而相较于这些药物在单独给予时的有效浓度，而改变这些药物的有效浓度。因此，并行给药可能增加共同给药的药物中的一种或两种的毒性作用的风险。
[0003]细胞色素P450(缩写为CYP或P450)酶是大约500个氨基酸的血红素蛋白(hemoprotein)。57个人类功能CYP基因已被鉴定。人类的CYP基因被分为18个家族，用罗马数字表示，以及44个亚家族,用大写字母表示。分类基于编码蛋白质的氨基酸序列相同性(Nelson，2009)。来自CYP家族1、2和3的11种酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5)主要有助于药物和化学代谢(Guengerich 208；Zanger和Schwab 2013)。这些酶有助于大约70％临床用药物的生物转化。通常，这些酶为药物与其他异生物质(xenobiotic)提供清除机制，并促进在尿液和/或胆汁中从体内消除。CYP代表自然界中最具通用性的酶之一，具有广泛的底物分布和生物转化反应类型。个体CYP酶表现出不同但有时重叠的底物和抑制剂选择性。许多药物抑制一种或多种CYP酶的活性，并因此有可能导致药物
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药物相互作用。因此，当第一种药物与抑制相同CYP酶的第二种药物一起给药时，由CYP酶代谢的第一种药物的治疗剂量可能会变成中毒剂量，因为CYP酶对第一种药物的作用会由于第二种药物的存在而降低，导致第一种药物的水平升高(与在第二种药物不存在的情况下相同剂量的第一种药物获得的水平相比)。
[0004]许多治疗上重要的药物被CYP2C8酶代谢。CYP2C8底物药物包括阿莫地喹(amodiaquine)、西立伐他汀(cerivastatin)、达塞布韦(dasabuvir)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、伊马替尼(imatinib)、洛哌丁胺(loperamide)、孟鲁司特(montelukast)、紫杉醇(paclitaxel)、吡格列酮(pioglitazone)、瑞格列奈(repaglinide)和罗格列酮(rosiglitazone)(Beckman等，Pharmacol Rev 68:168
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241(2016))。例如，抗雄激素药物恩杂鲁胺(用于治疗前列腺癌)由CYP2C8代谢；将强CYP2C8抑制剂吉非贝齐与恩杂鲁胺一起给予健康人类对象会使恩杂鲁胺及其活性代谢物的量增加一倍以上(Gibbons等人，Clin Pharmacokinet(2015)54:1057
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1069)。注意到恩杂鲁胺的推荐剂量为160mg/天，这导致Gibbons等声明“为了减轻患者的风险，建议在与强CYP2C8抑制剂并行使用期间将恩杂鲁胺的剂量减少至80mg，每天一次”(Gibbons等，第1067页)。Del Re等提出了类似的建议：“因
此，存在强CYP2C8抑制剂的情况下，应减少恩杂鲁胺的剂量”(Del Re等，Cancer Treatment Reviews 55(2017)71
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82，第78页)。Del Re等得出的结论是“因此，在进行可能使患者面临DDI风险的联合治疗时应谨慎”(Del Re等，第79页)。
[0005]瑞拉可兰(见图1；另见Hunt等，J.Med.Chem.60:3405
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3421(2017))是一种选择性的非甾体类糖皮质激素受体调节剂，正在患有库欣综合征以及患有各种类型的癌症(包括，例如前列腺癌)的患者中以临床试验进行研究。

技术实现思路

[0006]许多治疗药物是CYP2C8酶的底物；当与作为CYP2C8抑制剂的第二种药物并行给药时，由CYP2C8代谢的第一种药物在其他情况下的安全剂量可能是中毒剂量。体外研究用于指示预期会遭受此类负向药物
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药物相互作用(DDI)的药物组合。
[0007]瑞拉可兰被认为可用于治疗许多疾病，包括癌症和皮质醇增多症。瑞拉可兰进一步被认为可用于癌症的联合治疗和皮质醇增多症的治疗。体外试验表明瑞拉可兰是一种有效的CYP2C8抑制剂(IC
50
为0.21μM)。当与瑞拉可兰共同给药时，预计这种对CYP2C8的有效抑制会使CYP2C8底物的血浆暴露增加超过五倍。因此，预计当与瑞拉可兰联合给药时，需要显著减少CYP2C8底物(例如，吡格列酮、罗格列酮、恩杂鲁胺等)的剂量。
[0008]出乎意料是，申请人确定在不调整CYP2C8底物剂量的情况下，将瑞拉可兰和CYP2C8底物共同给予人类对象是安全的。申请人在本文公开了瑞拉可兰可与未调整剂量的吡格列酮，以及其他CYP2C8底物(例如罗格列酮和恩杂鲁胺)一起安全地给药。瑞拉可兰和未调整剂量的恩杂鲁胺可被给予以治疗癌症，例如前列腺癌。瑞拉可兰和未调整剂量的吡格列酮或罗格列酮可被给予以治疗癌症，或皮质醇增多症。
[0009]因此，申请人在本文公开了CYP2C8底物可与选择性糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰并行给药而不减少CYP2C8底物的剂量。这种CYP2C8底物与瑞拉可兰的并行给药被认为对于对象是安全的，并且给对象提供两种药物的治疗益处。在实施方式中，CYP2C8底物是吡格列酮，罗格列酮或恩杂鲁胺。
[0010]本文公开的方法出乎意料地提供了用于给予先前预期不安全的药物组合的安全方法，从而允许药物组合与瑞拉可兰的并行给药。相比于在不存在另一种药物的情况下仅使用一种药物的治疗，这样的药物组合被认为提供了更有效的治疗。安全施用这些药物组合的惊人能力提供了包括更有效的治疗、没有先前预期的副作用，以及其他的优势。
[0011]附图简要说明
[0012]图1显示了瑞拉可兰((R)
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(1
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(4
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氟苯基)
‑6‑
((1
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甲基
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1H
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吡唑
‑4‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗病症的方法，包括向需要治疗所述病症的患者给予：a)有效剂量的瑞拉可兰；以及b)有效剂量的治疗剂，其中所述治疗剂是CYP2C8酶代谢的底物，所述治疗剂在没有其他药剂给药时具有单一药剂剂量，其中所述治疗剂有效剂量与所述单一药剂剂量基本相同；其中a)和b)在有效于使患者同时获得有效水平的瑞拉可兰和有效水平的治疗剂的时间进行，由此来治疗病症。2.根据权利要求1所述的方法，其中瑞拉可兰剂量在约1毫克每千克(mg/kg)和约20mg/kg之间。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述瑞拉可兰剂量在约50mg和约500mg之间。4.根据权利要求4所述的方法，其中瑞拉可兰剂量是在给予治疗剂剂量的时间约15分钟内给予的。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述瑞拉可兰剂量和治疗剂剂量顺序给予。6.根据权利要求5所述的方法，其中瑞拉可兰剂量给予所述患者，然后在一段时间间隔后，将所述治疗剂剂量给予所述患者。7.根据权利要求5所述的方法，其中治疗剂剂量被给药于患者，然后，在一段时间间隔后，所述瑞拉可兰剂量被给药于患者。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。10.根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂选自罗格列酮、吡格列酮和恩杂鲁胺。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症是癌症。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是前列腺癌。13.根据权利要求12所述的方法，其中治疗剂是恩杂鲁胺。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症是皮质醇增多症。15.根据权利要求14所述的方法，其中治疗剂选自罗格列酮和吡格列酮。16.一种治疗癌症的方法，包括向需要癌症治疗的患者给予：a)瑞拉可兰，以及b)抗癌剂，其中所述抗癌剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：权利要求书二页说明书七页附图一页，
类型：发明
国别省市：