用于治疗癌症的剂量方案制造技术

本说明书涉及用于在治疗癌症中使用的AZD9833和包括施用AZD9833的癌症治疗方法，其中，在每种情况下，该AZD9833以25mg至450mg的剂量每天口服施用一次。AZD9833可以单独施用，也可以与另外的抗癌剂如CDK抑制剂、依维莫司或AKT抑制剂组合使用。或AKT抑制剂组合使用。或AKT抑制剂组合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的剂量方案


[0001]本说明书涉及用于治疗癌症的N
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(1
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(3
‑
氟丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑6‑
((6S，8R)
‑8‑
甲基
‑7‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
6，7，8，9
‑
四氢
‑
3H
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吡唑并[4，3
‑
f]异喹啉
‑6‑
基)吡啶
‑3‑
胺(AZD9833，下文化合物(I))，其特征在于该化合物每天以指定剂量口服施用一次。本说明书还涉及治疗方法，该方法涉及向有需要的患者每天以指定剂量口服施用一次AZD9833，AZD9833在制备药物中的用途(其中该药物每天以指定剂量口服施用一次)，包含一定量的AZD9833的药物组合物和这样的药物组合物的试剂盒。
[0002]
技术介绍

[0003]雌激素受体α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。在结构上类似于所有核受体，ERα是由六个功能域(命名为A
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F)构成的(Dahlman
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Wright等人，Pharmacol.Rev.[药理学评论]，2006，58：773
‑
781)并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特定配体(雌性性别类固醇激素17b雌二醇(E2))缔合之后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ERE)的基因组序列，并且与共调控因子相互作用来调节靶基因的转录。ERα基因位于6q25.1上并且编码595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(结构域C)和配体结合结构域(结构域E)，该受体还含有N末端(A/B)结构域、连接C和E结构域的铰链(D)结构域以及C末端延伸(F结构域)。虽然ERα和ERβ的C和E结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起作用。ER的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ERE。在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机制稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活物或共阻抑物相互作用并调节靶基因表达。在非经典途径中，AP
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1和Sp
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1是被受体的两种同种型所使用以调节基因表达的替代性调控DNA序列。在这个实例中，ER不直接与DNA相互作用，但通过与其他DNA结合的转录因子例如c
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Jun或c
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Fos相缔合(Kushner等人，Pure Applied Chemistry[纯粹与应用化学]2003，75：1757
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1769)。ER影响基因转录的
精确机制了解很少，但似乎由DNA结合的受体募集的多种细胞核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面AF2和AF1介导的，AF2和AF1分别位于E
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结构域和A/B结构域中。AF1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而AF2完全依赖于配体结合活性。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但是最大ER转录活性是通过经由两个结构域(Tzukerman等人，Mol.Endocrinology[分子内分泌学]，1994，8∶21
‑
30)的协同相互作用实现的。虽然ER被认为是转录因子，但它们还可通过非基因组机制发挥作用，如通过在E2施用之后在一个时标中于组织中的快速ER作用所证明的，该时标对于基因组作用被认为太快。仍不清楚负责雌激素快速反应的受体是相同的细胞核ER还是不同的G蛋白偶合类固醇受体(Warner等人，Steroids[类固醇]2006 71：91
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95)，但已经鉴定出逐渐增加的E2诱导的途径，例如MAPK/ERK途径和内皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt途径。除了配体依赖性途径，ERα还已经显示通过AF
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1具有配体独立性活性，AF
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1通过生长因子信号传导例如胰岛素样生长因子1(IGF
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1)和表皮生长因子(EGF)与MAPK的刺激相关联。AF
‑
1的活性依赖于Ser 118的磷酸化并且ER与生长因子信号传导之间的交互作用的实例是通过MAPK响应于生长因子如IGF
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1和EGF的Ser118的磷酸化(Kato等人，Science[科学]，1995，270：1491
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1494)。
[0004]大量的在结构上不同的化合物已经显示结合至ER。一些化合物如内源性配体E2充当受体激动剂，然而其他竞争性地抑制E2结合并且作为受体拮抗剂。这些化合物可以被分成2种类别，这取决于它们的功能效应。选择性雌激素受体调节剂(SERM)如它莫西芬具有充当受体激动剂和拮抗剂两者的能力，取决于细胞和启动子环境以及靶向的ER同种型。例如它莫西芬在乳腺中充当拮抗剂，但在骨、心血管系统和子宫中充当部分激动剂。所有SERM似乎充当AF2拮抗剂并且通过AF1衍生其部分激动剂特征。第二组(以氟维司群作为实例)被分类为完全拮抗剂，并且经由AF1和AF2结构域的完全抑制通过在针对化合物结合的配体结合结构域(LBD)中诱导独特构象变化(其导致螺旋12与LBD的其余部分之间的相互作用完全消除，从而阻断辅因子募集)能够阻断雌激素活性(Wakeling等人，Cancer Res.[癌症研究]，1991，51：3867
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3873；Pike等人，.Structure[结构]，2001，9：145
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153)。
[0005]ERα的细胞内水平在E2的存在下通过泛素/蛋白酶体(Ub/26S)途径来下调。配体化的ERα的聚泛素化通过至少三种酶来催化；经泛素激活酶E1激活的泛素通过E3泛素连接酶经由异肽键与具有赖氨酸残基的E2缀合，并且然后聚泛素化的ERα被导向蛋白酶体用于降解。虽然ER依赖性转录调节和ER的蛋白酶体介导的降解是相关的(Lonard等人，Mol.Cell[分子细胞]，2000 5：939
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948)，但转录本身不是ERα降解所必需的，并且转录起始复合物的组装足以靶向ERα用于核蛋白酶体的降解。此E2诱导的降解过程被认为对其响应于细胞增殖、分化和代谢的要求而快速激活转录的能力是必需的(Stenoien等人，Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学]，2001，21：44本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于在治疗癌症中使用的AZD9833，其中所述AZD9833以25mg至450mg的剂量每天口服施用一次。2.用于根据权利要求1所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833的剂量选自25mg、75mg、150mg、300mg和450mg。3.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833作为单个剂量单位或作为多个剂量单位施用。4.用于根据权利要求3所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833作为单个片剂施用。5.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与另外的抗癌疗法组合施用。6.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与CDK抑制剂组合施用。7.用于根据权利要求6所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与帕布昔利布、瑞博西尼、阿贝西利、lerociclib或曲拉西利组合施用。8.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与帕布昔利布组合施用。9.用于根据权利要求1至5中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与mTOR抑制剂组合施用。10.用于根据权利要求9所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833与依维莫司组合施用。11.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述癌症选自乳腺癌和妇科癌症。12.用于根据权利要求11所述使用的AZD9833，其中所述癌症是ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌。13.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833施用给绝经前或绝经后妇女。14.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中对于ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌，所述癌症先前已经用≥1种内分泌疗法和≤2种先前化学疗法治疗。15.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的AZD9833，其中所述AZD9833施用给其癌症对非甾体芳香化酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：