二硫键桥连的SN38二聚体前药及其自组装纳米粒、制备方法与应用技术

二硫键桥连的SN38二聚体前药及其自组装纳米粒、制备方法与应用，属于医药技术领域，涉及二硫键桥连的SN38二聚体前药及其自组装纳米粒的制备，以及其在药物传递中的应用。本发明专利技术制备方法简单易行，通过考察含有二硫键的连接链儿的长度对SN38二聚体前药化学稳定性和自组装能力的影响，以及由此引发的对前药纳米组装体的释药行为、细胞毒性、药动学、组织分布和抗肿瘤效果的影响。为开发SN38纳米制剂提供新的思路，解决临床中对高效

【技术实现步骤摘要】
二硫键桥连的SN38二聚体前药及其自组装纳米粒、制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及二硫键桥连的SN38二聚体前药及其自组装纳米粒的制备方法和应用，具体涉及二硫键位于相邻羰基α位、β位和γ位的SN38二聚体前药的合成，二硫键位于相邻羰基β位和γ位的SN38二聚体前药自组装纳米粒的制备，以及其在药物递送中的应用。

技术介绍

[0002]癌症严重威胁人类健康。药物疗法仍然是目前癌症治疗最常用的策略之一，尤其是对于晚期肿瘤、不能通过手术切除的肿瘤和已经转移扩散的肿瘤。而临床中现有的制剂技术递送效率低，抗肿瘤药物存在疗效不佳且不良反应严重的问题。例如，SN38的药效活性超强，然而其水溶性极低，甚至在药用辅料中也几乎不溶，严重限制了其制剂开发。其临床上使用的制剂伊立替康(SN38的水溶性前体药物)不能在体内高效的转化为SN38，疗效有限且毒副作用严重。虽然关于SN38药物的递送系统的研究层出不穷，然而，SN38与大多数纳米载体的亲和力较差，导致包载SN38的纳米制剂普遍存在载药量低、稳定性差等缺陷。因此，构建新型的高效
‑
低毒的SN38递释系统具有重要的意义。
[0003]小分子前药自组装纳米粒将前体药物和纳米技术的优点结合到一起，所获得的疏水性药物能在水中自发组装成纳米制剂，载药量高，并避免了由载体材料引发的不良反应，且其制备工艺简单，重现性好，具有较好的应用转化前景。特别是同型二聚体前药自组装纳米药物，具有超高的载药量(大于50％)与独特的结构特点，有望高效递释SN38。然而，自组装能力较差成为制约同型二聚体前药自组装纳米应用的关键因素。设计开发稳定性良好的二聚体前药自组装纳米仍然是一个重大挑战，特别是对于SN38这种结构刚性非常强的药物。
[0004]前药结构的灵活性能显著影响前药的自组装性能，碳链长度越长，前药结构中可自由旋转的σ键越多，前药结构越灵活，越有利于前药在自组装的过程中调整到能量最低的状态，形成稳定的纳米结构。因此，通过增加连接链的长度，有望改善前药的自组装能力，进而改善纳米粒的稳定性、体内命运和抗肿瘤效果。为了在肿瘤组织高效特异释放出活性药物，二硫键被用来构建肿瘤微环境敏感的智能响应型前药。智能响应型前药在体循环中以无活性的前药形式存在，避免对机体正常组织产生毒副作用；到达肿瘤部位后，二硫键在肿瘤微环境的高表达的谷胱甘肽的刺激下快速断裂释放出药物，发挥高效的抗肿瘤作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是设计和合成含有二硫键的不同长度连接链儿桥连的SN38二聚体前药，制备SN38二聚体前药自组装纳米药物传递系统，以及考察其在药物递送中的应用。探讨连接链儿长度对前药自组装纳米粒的稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学、组织分布以及药效学产生的影响，为开发稳定的前药自组装纳米药物递送系统提供新的思路，满足临
床中对高效化疗制剂的迫切需求以及企业对于开发SN38纳米制剂的需求。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供了如通式(I)所示的不同位置二硫键桥连的SN38二聚体前药。
[0007][0008]其中，n＝1
‑
3。
[0009]优选地，所述二硫键桥连的SN38二聚体前药为，SN38通过2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸相连制备的二硫键位于相邻羰基α位、β位或γ位的SN38二聚体前药。
[0010]二硫键位于相邻羰基α位的SN38二聚体前药结构为：
[0011][0012]二硫键位于相邻羰基β位的SN38二聚体前药结构为：
[0013][0014]二硫键位于相邻羰基γ位的SN38二聚体前药结构为：
[0015][0016]本专利技术提供所含含有二硫键桥连的SN38二聚体前药的制备方法，包括如下步骤：
[0017]将2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸溶于氯仿中搅拌均匀；另将部分4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)及SN38溶于氯仿中搅拌均匀，然后分别与上述2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸溶液混合，氮气保护下，室温搅拌10
‑
12h；向混合溶液中补加剩
余EDCI和DMAP，氮气保护下，室温继续搅拌12
‑
24h，所得产物经制备液相分离纯化。
[0018]一种药物组合物，包含所述二硫键桥连的SN38二聚体前药，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
[0019]本专利技术还提供所述二硫键桥连的SN38二聚体前药或包含该前药的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]本专利技术还提供所述二硫键桥连的SN38二聚体前药或包含该前药的药物组合物在制备药物传递系统中的应用。
[0021]本专利技术还提供所述二硫键桥连的SN38二聚体前药或包含该前药的药物组合物在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
[0022]本专利技术还提供了所述二硫键桥连的SN38二聚体前药的自组装纳米粒，所述的自组装纳米粒可以是非PEG化的二聚体前药自组装纳米粒，也可以是PEG修饰的二聚体前药自组装纳米粒。制备方法为纳米沉淀法，包括高速搅拌法，超声法。
[0023]所述二硫键桥连的SN38二聚体前药自组装纳米粒的制备方法如下：
[0024]将二硫键桥连的SN38二聚体前药与PEG修饰剂(非PEG化的二聚体前药自组装纳米粒不加入PEG修饰剂)溶解到溶剂中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒，采用减压蒸馏法除去溶剂，得到不含有机溶剂的纳米胶体溶液。
[0025]所述PEG修饰剂选自TPGS、DSPE
‑
PEG、PLGA
‑
PEG和PE
‑
PEG，优选的PEG修饰剂为DSPE
‑
PEG。所述PEG的分子量为1000
‑
5000，优选为1000、2000和5000，更优选PEG分子量为2000。
[0026]所述溶剂选自乙醇、二甲基亚砜、N,N
’‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮。
[0027]二硫键桥连的SN38二聚体前药与PEG修饰剂的重量比为90:10～70:30，在此范围条件下，前药纳米粒可以发挥较好的抗肿瘤效果。
[0028]本专利技术还提供所述二硫键桥连的SN38二聚体前药自组装纳米粒在制备药物传递系统中的应用。
[0029]本专利技术还提供所述二硫键桥连的SN38二聚体前药自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0030]本专利技术还提供所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二硫键桥连的SN38二聚体前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二硫键桥连的SN38二聚体前药结构式如通式(I)：其中，n为1
‑
3的整数。2.如权利要求1所述的二硫键桥连的SN38二聚体前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二硫键桥连的SN38二聚体前药为，SN38通过2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸相连制备的二硫键位于相邻羰基α位、β位或γ位的SN38二聚体前药，对应的前药分别命名为α
‑
SN38
‑
SS
‑
SN38、β
‑
SN38
‑
SS
‑
SN38、γ
‑
SN38
‑
SS
‑
SN38，结构式分别如下：3.一种权利要求2所述的二硫键桥连的SN38二聚体前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸溶于氯仿中搅拌均匀；另将部分DMAP、EDCI及SN38溶于氯仿中搅拌均匀，然后分别与上述2,2
’‑
二硫代二乙酸、3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸溶液混合，N2保护下，室温搅拌；向混合溶液中补加剩余EDCI和DMAP，氮气保护下，室温继续搅拌，所得产物经制备液相分离纯化。
4.一种权利要求1或2所述二硫键桥连的SN38二聚体前药的自组装纳米粒，其特征在于，其为非PEG化的二聚体自组装前药纳米粒或PEG修饰的二聚体前药自组装纳米粒；制备方法包括：将二硫键桥连的SN38二聚体前药与PEG修饰剂溶解到溶剂中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒，采用透析法除去溶剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙进，孙丙军，刘钿，李凌霄，王新，王硕，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：