美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用技术

本发明专利技术提供了美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明专利技术提供的美金刚脲类衍生物，具有典型的脲结构作为sEH的一级药效团，分子对接显示美金刚部分作为疏水性片段与受体产生疏水作用力，特别是当R1和R2均为甲基(即3,5

【技术实现步骤摘要】
美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]在哺乳动物中，花生四烯酸是一种多不饱和脂肪酸，由环氧化酶(COX)、脂氧化酶(LOX)和细胞色素P450(CYPs)代谢。COX和LOX途径主要导致产生促炎性脂质介质，如前列腺素和白三烯，并具有药物靶向性(Toxicol.2014,114,83
‑
91.)相反，CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，通过环氧化双键形成EpFA(Biochimica Et Biophysica Acta,2011,1814(1):210
‑
222)，该过程具有高度的选择性。根据环氧化双键的位置EpFA分为：环氧二十碳三烯酸(EETs)、环氧二十碳四烯酸(EEQs)和环氧二十碳五烯酸(EDP)(Journal of Lipid Research,2010,51(12):3481
‑
3490.)。所有类型的EpFA都可被sEH水解为二醇，尤其EETs被水解成的二醇活性最低(Neuron,2007,55(3):353
‑
364.)
[0003]sEH是α/β水解酶家族的一员。研究发现在哺乳动物中sEH是由两个60kD亚单位以反向平行的方式构成的同型二聚体，每个亚单位具有C
‑
末端水解酶和N末端磷酸酶特性。C末端结构域具有典型的α/β水解酶特性，通过向三元环氧乙烷环中加入水来水解环氧化物。N末端结构域具有磷酸酶活性能水解脂质磷酸盐，但在哺乳动物体内的具体生物学功能尚不清楚。sEH是一组功能相近的酶系，分为哺乳动物类、植物类、微粒体过氧化物水解酶等8种不同亚型(Biochimie,2013,95(1):91
‑
95.)，其中哺乳动物类是最重要的亚型。哺乳动物中sEH广泛分布于全身各器官，尤其在肝、肾、肠和血管系统中的活性最高。
[0004]疼痛是一种复杂的信号传导过程，源于有害物质的损伤以及炎性介质的释放，例如细胞因子、离子、缓激肽、前列腺素和白三烯等，它们直接作用于疼痛感受器，并驱动动作电位发出疼痛的感觉(Neuron,2007,55(3):353
‑
364.)。通常，疼痛是避免进一步损伤的信号。目前虽然很多方法可以缓解疼痛，但是大多数这些方法具有剂量依赖或限制性使用的副作用。因此，我们需要新的疗法来治疗疼痛。炎性疼痛是由生物源或化学源性炎症引发。抑制sEH活性缓解炎性疼痛源于对sEH抑制剂抗炎作用的研究。在一项脂多糖诱导的败血症模型的研究中发现抑制sEH不仅改变了环氧二十碳三烯酸(EET)和二醇代谢物水平，而且还改变了花生四希酸级联的环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)代谢途径中的其它几种代谢物的水平(Proc NatlA cad Sci USA,2005,102(28):9772
‑
9777.)。值得注意的是用小分子抑制sEH活性降低了前列腺素2(PGE2)的水平，PGE2是一种炎症介质和致痛物质。这一发现具有开创性，因为它证明了稳定内源性生物活性脂质是一种限制炎症的新策略。因先前研究发现sEH抑制剂具有抑制环氧合酶2(COX
‑
2)的作用，所以首先在炎性疼痛模型中研究了sEH抑制剂与COX
‑
2选择性抑制剂非甾体抗炎药(NSAID)协同作用的能力(Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(37):13646
‑
13651.)。结果发现sEH抑制剂和NSAID共同降低了小鼠体内PGE2及COX
‑
2表达的水平并增加了热退缩潜伏期。值得注意的是，这些改善发生在前列环素与血
栓素比率没有明显变化的情况下。COX
‑
2选择性抑制剂NSAID引发血栓的不良副作用怀疑是由COX代谢物稳态平衡变化引起的(N Engl J Med,2004,351:1709
‑
1711.)。在后来的研究中，单独给予sEH抑制剂进行测试以明确sEH抑制剂是否可以抗痛觉过敏。Inceoglu(Life Sciences,2006,79(24):2311
‑
2319.)等发现局部给予两种不同的sEH抑制剂均可有效增加脂多糖(LPS)诱导的大鼠炎性疼痛模型的热退缩潜伏期和疼痛阈值。该研究还揭示了EpFA代谢物通过增加针对LPS疼痛的热退缩潜伏期来抗痛觉过敏。由此可推出抑制sEH活性可能是治疗炎性疼痛有效的方法。
[0005]2011年IASP官方学术期刊PAIN发表了神经病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)的新定义：躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接造成的疼痛，可继发于多种疾病或损伤，如中风，糖尿病等。NPP是目前最难治疗的疾病之一，给社会以及个人的生活带来了巨大的负担。因此，急需研究新的方法来治疗神经病理性疼痛。在神经病变中对sEH抑制剂作用的初步研究旨在比较疼痛模型中COX水平与炎性疼痛的关系。Inceoglu等(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2008,105(48):18901
‑
18906.)发现在慢性疼痛模型中sEH抑制可以阻断糖尿病神经病变，因此它被提议作为阴性对照实验模型。这是令人兴奋的一件事，因为大多阻断COX的NSAID对神经病理性疼痛几乎没有效果(European Journal of Pharmacology,2013,700(1
‑
3):93
‑
101.)。Inceoglu(Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(28):11390
‑
11395.)等在临床前模型中探索sEH抑制剂对糖尿病性神经病变的作用，揭示了sEH抑制剂对机械疼痛阈值的剂量依赖性改善，且sEH抑制剂优于加巴喷丁的标准治疗。这种抗痛觉过敏与葡萄糖耐量、胰岛素耐受和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的变化无关。Wagner等(Behavioural Brain Research,2017,326:69
‑
76.)在先天秋田小鼠I型糖尿病模型中进一步研究证明了sEH抑制剂的作用。在以秋田小鼠中为模型的研究中发现sEH抑制剂对小鼠糖尿病性神经病变有效，且sEH活性与该疾病严重性相关。GuedesA等(Equine Veterinary Journal,2017,49(3):345
‑
351.)在治疗严重的马蹄叶炎的研究中发现，sEH抑制剂比以往的标准治疗方法更有效，且sEH抑制剂作为治疗这种疾病的方法持续成功。由此可以推断sEH抑制剂可能是治疗神经病理性疼痛的有效策略之一。
[0006]鉴于sEH抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种美金刚脲类衍生物，其特征在于，具有式A或式B所示结构：其中，R1和R2独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；R3选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基或烷氧基；R4选自
‑
OH、
‑
NH2、羟胺基、烷基取代的胺基、烷氧基取代的胺基、醇基取代的胺基、苯基取的胺基、萘基取代的胺基或Y选自
‑
H、R5选自烷基、烷氧基或杂环基，所述烷基为链烷基或环烷基；R6选自烷基取代的胺基或醇基取代的烷基；X选自
‑
CH2‑
或L选自无或
‑
NH
‑
；D选自n为1或2；所述Z、M独立地选自＝O或＝S。2.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R1和R2独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。3.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R3选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、未取代或取代的C1～C6烷基、未取代或取代的C1～C6烷氧基；所述取代的C1～C6烷基和取代的C1～C6烷氧基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1～C6烷基。4.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，R4选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；R4选自的烷氧基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷氧基取代的胺基；R4选自的苯基取代的胺基为未取代或取代的苯基取代的胺基；R4选自的萘基取代的胺基为未取代或取代的萘基取代的胺基；R4选自的醇基取代的胺基为未取
代或取代的C1～C6醇基取代的胺基；取代的C1～C6烷氧基、取代的苯基、取代的萘基和取代的C1～C6醇基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1～C6烷基。5.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基，所述取代的C1～C6饱和或不饱和链烷基上的取代基选自
‑
OH、
‑
NH2或C1～C6烷基；所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3～C6环烷基，所述取代的C3～C6环烷基上的取代基选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1～C6烷基；所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的C3～C6饱和或不饱和杂环基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1～C6烷基。6.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，所述R6选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1～C6烷基取代的胺基；醇基取代的烷基为未取代或取代的C1～C6醇基取代的烷基。7.根据权利要求1～6任一项所述的美金刚脲类衍生物，其特征在于，包括(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
丙酰基
‑
1,4
‑
)二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((3S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
甲基丁酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
二甲基哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
二乙基哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3，5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、(S)
‑
N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(3S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑
N
‑
(1,3
‑
二羟基
‑2‑
(羟甲基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r，3R，5S，7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、N
‑
(1,3
‑
二羟基
‑2‑
(羟甲基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
丙烯酰基
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、1
‑
(4
‑
((S)
‑3‑
(4
‑
(环丙烷羰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((3S)
‑3‑
(1
‑
(2
‑
甲基丁酰基)氮杂环己烷
‑4‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲
基)苯基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
羧酸、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
甲基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
丙酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
乙酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N，N二乙基哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N,N
‑
二乙基哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
羰基)苯基)脲、(3S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
((S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，陈远广，刘中博，曹若琳，徐华伸，陈露，布鲁斯，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：