一种季铵盐类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种季铵盐类化合物及其用途。本发明专利技术提供了一类新的季铵盐化合物，该化合物兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，具有起效快、局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。安全性高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种季铵盐类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种季铵盐类化合物及其用途。

技术介绍

[0002]局部麻醉药(Local anesthetics)也称部位麻醉，是指在患者神志清醒状态下，将局麻药应用于身体局部，使机体某一部分的感觉神经传导功能暂时被阻断，运动神经传导保持完好或同时有程度不等的被阻滞状态。这种阻滞应完全可逆，不产生任何组织损害。局部麻醉的优点在于简便易行、安全、患者清醒、并发症少和对患者生理功能影响小。
[0003]临床目前所使用的局麻药均为不具备电荷的疏水性化合物，该类局麻药容易通过扩散和渗透方式通过细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点，通过阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。实际上，这些局部麻醉药分子虽然容易通过扩散进入神经细胞内发挥作用，但同时也容易通过扩散作用从给药部位迅速扩散，游离出神经细胞，导致局部麻醉作用无法长时间持续。即使加大使用剂量也只能在一定程度内延长局部麻醉时间，这些局部麻醉药物无法获得理想的长时间局部麻醉作用。目前临床常用的局部麻醉药物作用时间大多不超过4小时。由于传统局部麻醉药的作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。
[0004]传统局部麻醉药物化学结构中一般都含有至少一个及以上非酰胺叔N原子。当该N原子被取代时，将获得相应的季铵盐化合物。季铵盐化合物的分子结构由于具有一个正电荷，穿透细胞膜能力显著降低。但其一旦穿过细胞膜，就能在神经细胞内对钠离子通道进行显著的抑制，从而产生持久的局部麻醉作用(Courtney KR.J Pharmacol Exp Ther.1975，195:225
–
236)。
[0005]因此，研究一种麻醉起效快、时间长，神经与心血管毒性少的长效局麻药来进行局部区域阻滞，且具有特异选择性的局部麻醉药物具有重要意义。

技术实现思路

[0006]以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0007]针对上述问题，本专利技术提供了一类新的季铵盐化合物，该化合物兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，具有起效快、局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。
[0008]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
[0009][0010]其中，为药学上可接受的阴离子；R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C8的烷基、取代或未取代的C1‑
C8的烷氧基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素、C1‑
C5的烷氧基；R1优选自取代的C1‑
C8的烷基、取代的C1‑
C8的烷氧基，所述取代基优选为选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；
[0011]R2、R4各自独立地选自取代或未取代的芳基，所述的取代基选自氢、C1‑
C8的烷基、C1‑
C8的烷氧基、卤素、卤代的C1‑
C5的烷基，优选为卤代的C1‑
C5的烷基；
[0012]R5选自取代或未取代的C1‑
C8的烷基、取代或未取代的C1‑
C8的烷氧基、取代或未取代的C2‑
C8的烯基，优选为取代或未取代的C2‑
C8的烯基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；
[0013]R6选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C8的烷基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；
[0014]Z选自取代或未取代的C2‑
C
12
的亚烷基，其中，所述亚烷基的主链上含有0
‑
4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR7，其中所述R7选自氢、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；所述取代基选自氢、羟基、C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基、卤素，优选为羟基；
[0015]M1选自取代或未取代的C1‑
C8的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基；
[0016]‑‑‑
为不存在或者为单键，当
‑‑‑
为单键时，M2选自取代或未取代的C1‑
C8的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基、卤素；当
‑‑‑
为不存在时，M2选自氢、取代或未取代的C1‑
C8的烷基，所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素、羟基。上述式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的选自溴离子、氯离子、磺酸根；
[0017]R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素、C1‑
C5的烷氧基；
[0018]R2、R4各自独立地选自取代或未取代的芳基，所述的取代基选自氢、C1‑
C5的烷基、C1‑
C8的烷氧基、卤素、卤代的C1‑
C5的烷基，所述芳基为苯基；
[0019]R5选自取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基、取代或未取代的C2‑
C5的烯基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；
[0020]R6选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；
[0021]Z选自取代或未取代的C2‑
C8的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上含有0
‑
4个杂原
子，所述杂原子选自O、S、NR7，其中，所述R7选自氢、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；所述取代基选自氢、羟基、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；
[0022]‑‑‑‑‑‑
为不存在或者为键，当
‑‑‑‑‑‑
为键时，M2选自取代或未取代的C1‑
C6的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；当
‑‑‑‑‑‑
为不存在时，M2选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素、羟基。
[0023]上述式I化合物，或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：其中，为药学上可接受的阴离子；R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C8的烷基、取代或未取代的C1‑
C8的烷氧基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素、C1‑
C5的烷氧基；R1优选选自取代的C1‑
C8的烷基、取代的C1‑
C8的烷氧基，所述取代基优选选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；R2、R4各自独立地选自取代或未取代的芳基，所述的取代基选自氢、C1‑
C8的烷基、C1‑
C8的烷氧基、卤素、卤代的C1‑
C5的烷基，优选为卤代的C1‑
C5的烷基；R5选自取代或未取代的C1‑
C8的烷基、取代或未取代的C1‑
C8的烷氧基、取代或未取代的C2‑
C8的烯基，优选为取代或未取代的C2‑
C8的烯基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；R6选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C8的烷基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；Z选自取代或未取代的C2‑
C
12
的亚烷基，其中，所述亚烷基的主链上含有0
‑
4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR7，其中所述R7选自氢、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；所述取代基选自氢、羟基、C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基、卤素，优选为羟基；M1选自取代或未取代的C1‑
C8的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基；为不存在或者为单键，当为单键时，M2选自取代或未取代的C1‑
C8的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C5的烷氧基、卤素；当为不存在时，M2选自氢、取代或未取代的C1‑
C8的烷基，所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素、羟基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述的选自溴离子、氯离子、磺酸根；R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素、C1‑
C5的烷氧基；R2、R4各自独立地选自取代或未取代的芳基，所述的取代基选自氢、C1‑
C5的烷基、C1‑
C8的烷氧基、卤素、卤代的C1‑
C5的烷基，所述芳基为苯基；R5选自取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基、取代或未取代的C2‑
C5的烯基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；R6选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷
基、卤素；Z选自取代或未取代的C2‑
C8的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上含有0
‑
4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR7，其中，所述R7选自氢、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；所述取代基选自氢、羟基、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；为不存在或者为键，当为键时，M2选自取代或未取代的C1‑
C6的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；当为不存在时，M2选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素、羟基。3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述的选自溴离子、氯离子、磺酸根；R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基，所述取代基为羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；R2、R4各自独立地选自取代或未取代的芳基，所述的取代基选自C1‑
C5的烷基、C1‑
C8的烷氧基、卤素、卤代的C1‑
C5的烷基；所述的芳基为苯基；R5选自取代或未取代的C1‑
C5的烷基、取代或未取代的C1‑
C5的烷氧基、取代或未取代的C2‑
C5的烯基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；R6选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素；Z选自取代或未取代的C2‑
C8的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上含有0
‑
4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR7，其中所述R7选自氢、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；所述取代基选自氢、羟基、C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；M1选自取代或未取代的C1‑
C6的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子为O；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基；当为键时，M2选自取代或未取代的C1‑
C6的亚烷基，所述亚烷基的主链上含有0
‑
2个杂原子，所述杂原子选自O、S；所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素；当为不存在时，M2为氢、取代或未取代的C1‑
C5的烷基，所述取代基选自C1‑
C4的烷基、C1‑
C4的烷氧基、卤素、羟基。4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述式I化合物如式II所示：其中，R1、R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C8的烷基、取代或未取代的C1‑
C8的
烷氧基，所述取代基选自羟基、C1‑
C4的烷基、卤素、C1‑
C4的烷氧基；R6、R8、R9、R
10
、R
11
、R
13
各自独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1‑
C8的烷基，所述取代基为卤素；Z选自取代或未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦飞，于民权，贺凯旋，殷辉，曹政，徐祥清，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：