一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法技术

一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法


[0001]本专利技术属于盐酸罗哌卡因杂质领域，具体地说是一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法。

技术介绍

[0002]盐酸罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，于1996年上市，由瑞典阿斯特拉疼痛控制中心研制开发。化学名称为(
‑
)
‑
(2S)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑1‑
正丙基哌啶
‑2‑
甲酰胺盐酸盐，商品名为耐乐品。盐酸罗哌卡因是新一代长效、安全的局部麻醉药；用于外科手术麻醉、助产过程、局部或区域性麻醉，以及急性疼痛或手术后疼痛的治疗。
[0003]罗哌卡因生产工艺的关键中间体为(S)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺其对应异构体(R)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺该杂质的含量会影响罗哌卡因成品手性纯度在质量研究过程中不容忽视，其分子式为C14H20N2O，其结构式如下：
[0004][0005]该杂质目前市场上没有销售，公开资料报道过该杂质的合成方法很少。但对盐酸罗哌卡因杂质的相关研究非常重要，它可以用于盐酸罗哌卡因生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高盐酸罗哌卡因的质量标准，为安全用药提供重要指导意义。因此，需要研究此杂质的合成方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，用以解决现有技术中的缺陷。
[0007]本专利技术通过以下技术方案予以实现：
[0008]一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，包括如下步骤：
[0009]步骤一：将拆分剂加入溶剂A中升温至20
‑
30℃搅拌30min至溶解；
[0010]步骤二：将N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺加入到溶剂A和溶剂B的混合液中升温至40
‑
50℃搅拌30min至溶解；
[0011]步骤三：将步骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺的体系中，在40
‑
50℃的温度下，反应1h；
[0012]步骤四：将反应后溶液降温至
‑
5℃至5℃，搅拌析晶2
‑
4h；
[0013]步骤五：离心或者过滤，收集母液；
[0014]步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂A；
[0015]步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调pH至11
‑
14；
[0016]步骤八：向步骤七所得溶液中加入4
‑
6倍体积比溶剂C进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。
[0017]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的溶剂A为甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一种。
[0018]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的溶剂B为纯化水。
[0019]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的溶剂C为甲苯、甲基异丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一种。
[0020]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的步骤一中的拆分剂为二苯甲酰酒石酸。
[0021]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的二对甲基苯甲酰酒石酸两种种拆分剂为D型或者L型，或者D，L的混旋物中的一种。
[0022]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的拆分剂用量与(R,S)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.4
‑
2.0：1。
[0023]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的拆分剂用量与(R,S)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.5
‑
1.0：1。
[0024]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的步骤三中骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺的体系中的滴加时间为1
‑
1.5h。
[0025]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的步骤六中减压浓缩的温度不高于60℃。
[0026]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，所述的步骤七中碱性中和剂为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液其中的任意一种。
[0027]如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：将拆分剂加入溶剂A中升温至20
‑
30℃搅拌30min至溶解；步骤二：将N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺加入到溶剂A和溶剂B的混合液中升温至40
‑
50℃搅拌30min至溶解；步骤三：将步骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺的体系中，在40
‑
50℃的温度下，反应1h；步骤四：将反应后溶液降温至
‑
5℃至5℃，搅拌析晶2
‑
4h；步骤五：离心或者过滤，收集母液；步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂A；步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调pH至11
‑
14；步骤八：向步骤七所得溶液中加入4
‑
6倍体积比溶剂C进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。2.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，其特征在于：所述的溶剂A为甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一种；所述的溶剂B为纯化水；所述的溶剂C为甲苯、甲基异丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤一中的拆分剂为二苯甲酰酒石酸。4.根据权利要求3所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)哌啶
‑2‑
甲酰胺方法，其特征在于：所述的二对甲基苯甲酰酒石酸两种种拆分剂为D型或者L型，或者D，L的混旋物中的一种。5.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙雪莲，李树谨，伦立军，孙光勇，郭方刚，苏小勇，张林，陈玉玺，李宁，朱丽娟，
申请(专利权)人：山东科源制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：