一种阿伐可泮的合成方法技术

本发明专利技术提供一种阿伐可泮的合成方法，通过关环、手性还原、偶联环戊酮，再偶联4

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐可泮的合成方法


[0001]本专利技术涉及阿伐可泮，具体涉及一种阿伐可泮的合成方法。

技术介绍

[0002]抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)是一组与中性粒细胞和单核细胞二者的细胞质发生反应的IgG型自身抗体。激活的中性粒细胞和ANCA之间的相互作用会释放激活补体旁路途径的因子，诱发扩增环，该扩增环被认为在ANCA相关性血管炎(AAV)发作期间维持坏死性炎症。阿伐可泮是美国凯莫森特里克斯股份有限公司开发的治疗抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关性血管炎药物。
[0003]WO2016/053890公开了阿伐可泮的制备方法，路线如下：
[0004][0005][0006]该方法不仅制备步骤冗长，而且需要使用二甲苯酰基
‑
L
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酒石酸拆分，终产物收率低。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术中的问题，本专利技术提供一种阿伐可泮的合成方法，该方法不需要手性拆分。
[0008]除特殊说明外，本专利技术所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
[0009]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0010]一种阿伐可泮的合成方法，采用以下合成路线：
[0011][0012]本专利技术阿伐可泮的合成方法，包括如下步骤：
[0013](1)化合物1和化合物2成环得到化合物3；
[0014](2)化合物3手性还原得到化合物4；
[0015](3)化合物4与环戊酮偶联得到化合物6；
>[0016](4)化合物6与化合物7反应得到化合物8(阿伐可泮)。
[0017]步骤(1)使用的溶剂选自无水THF、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
[0018]具体的说，步骤(1)为用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20
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28℃反应32
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39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42
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58℃继续反应2
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6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3。
[0019]步骤(2)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
[0020]研究发现，上述步骤(2)过程中，不同催化剂及反应条件对反应的进行有较大的区别，一旦控制不好，就可能出现副产物多收率低，ee值偏低的情形。专利技术人经过大量实验后惊奇的发现，催化剂为二(1,5
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环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4，催化剂的配体为(R)
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Ligand 1，于1个大气压的氢气里室温反应10
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25小时可以提高收率的同时提高产物ee值。
[0021]本专利技术所述(R)
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Ligand 1的结构式为：
[0022][0023]具体的说，步骤(2)为在含有二(1,5
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环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)
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Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20
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28℃反应10
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25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4。
[0024]步骤(3)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
[0025]具体的说，步骤(3)为将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20
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28℃反应25
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55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20
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28℃反应10
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20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6。
[0026]步骤(4)使用的溶剂选自无水THF、无水乙醇、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
[0027]具体的说，步骤(4)为将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80
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100℃下搅拌5
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8小时，将反应体系降到20
‑
28℃，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体；将得到的白色固体用无水THF溶解，于
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5～2℃滴加含草酰氯的THF溶液，加完后在20
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28℃反应3
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5小时，反应体系降温到
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5～2℃后滴加含有三乙胺和化合物7的THF溶液，加完后于20
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28℃继续反应4
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6小时，加入乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后浓缩，分离得到化合物8。
[0028]本专利技术阿伐可泮的合成方法，包括以下步骤：
[0029](1)用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20
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28℃反应32
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39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42
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58℃继续反应2
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6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3；
[0030](2)在含有二(1,5
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环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)
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Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20
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28℃反应10
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25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4；
[0031](3)将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20
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28℃反应25
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55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20
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28℃反应10
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20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6；
[0032](4)将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80
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100℃下搅拌5
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8小时，将反应体系降到室温，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿伐可泮的合成方法，采用以下合成路线：包括如下步骤：(1)化合物1和化合物2成环得到化合物3；(2)化合物3手性还原得到化合物4；(3)化合物4与环戊酮偶联得到化合物6；(4)化合物6与化合物7反应得到化合物8阿伐可泮。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)使用的溶剂选自无水THF、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)为用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20
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28℃反应32
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39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42
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58℃继续反应2
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6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)为在含有二(1,5
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环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)
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Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20
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28℃反应10
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25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减
压浓缩，分离得到化合物4。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。7.如权利要求1
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4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)为将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20
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28℃反应25
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55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20
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28℃反应10
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20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6。8.如权利要求1
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4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)使用的溶剂选自无水THF、无水乙醇、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。9.如权利要求1
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4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)为将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80
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100℃下搅拌5
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8小时，将反应体系降到20
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28℃，滴加5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雁武，王敬，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：