一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，将2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及盐酸罗哌卡因中间体制备
，具体涉及一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局麻药，与其他类似药物相比具有持效时间长、可控性好及毒副作用低等优点，使其需求量越来越大。随着需求量的增多，国内的研究力量也逐渐增大。
[0003]盐酸罗哌卡因中间体是制备盐酸罗哌卡因的主要片段，其结构式如下：
[0004][0005]在申请号为CN201710470848.4、主题名称为一种盐酸罗哌卡因的制备方法的申请文件中，制备该中间体时，在步骤一采用甲苯和氯仿混合体系做溶剂，引入了二类溶剂氯仿，同时不利于溶剂回收套用，生产成本较高且后续处理过程用到超声操作，在工业化生产中不利于放大生产。
[0006]在申请号为CN201910029895.4、主题名称为一种盐酸罗哌卡因中间体的制备及纯化方法的申请文件中公开了盐酸罗哌卡因中间体的合成方法，该合成方法中，采用手性原料为起始物，省去了拆分操作，但手性原料价格贵，且后续反应产物的精制收率偏低从而使得成本较高，反应过程如下：
[0007][0008]在申请号为CN201410263792.1、主题名称为一种盐酸罗哌卡因的制备方法的申请文件中，使用2
‑
哌啶甲酸为起始原料，与氯化氢气体反应控制pH为2
‑
3，该过程中易出现成盐不充分而导致后续杂质较多的问题，且在后续操作中用二氯甲烷萃取后用硫酸钠干燥，在工业化生产中操作不方便，不利于工业化生产；该申请文件中的反应过程如下；
[0009][0010]可见，目前虽然有多种盐酸罗哌卡因中间体的制备途径，但是这些制备方法由于在后处理中难度较大，导致难以工业应用；且在合成途径中的起始原料价格偏高、溶剂体系毒性大等问题，导致这些制备方法在工业应用受限。因此，提供一种适于工业应用的盐酸罗哌卡因中间体的制备方法对盐酸罗哌卡因合成来说具有重要意义。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供了一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，为盐酸罗哌卡因中间体的工业化生产提供了一条操作简单、生产成本低、生产效率高的工艺路线；使用该路线制备盐酸罗哌卡因中间体，收率在75.2％
‑
78.0％之间，纯度＞93％。
[0012]本专利技术的技术方案如下：
[0013]一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，过程如下：
[0014]步骤一：将2
‑
哌啶甲酸加入到甲苯中，通入氯化氢气体进行成盐，通过控制终点pH确保成盐完全，得到2
‑
哌啶甲酸盐酸盐
‑
甲苯分散液；
[0015]步骤二：向步骤一获得的2
‑
哌啶甲酸盐酸盐
‑
甲苯分散液中滴加碱催化剂，滴加过程控制溶液温度，滴加完毕后，搅拌均匀；然后继续在控温条件下滴加氯化亚砜，滴加完毕保温反应；
[0016]步骤三：保温结束后，向溶液中控温滴加2，6
‑
二甲基苯胺溶液，滴加完毕，保温；
[0017]步骤四：步骤三保温结束后降温离心，得到固体湿品；将固体湿品用纯化水溶解后调节pH，然后使用有机溶剂萃取；将产品相调节pH，然后降温析晶，离心，烘干得到盐酸罗哌卡因中间体N
‑
(2，6
‑
二甲苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺。
[0018]进一步的，在步骤一中，控制终点pH≤1.0，达到完全成盐。
[0019]进一步的，在步骤一中，2
‑
哌啶加酸与甲苯的重量比为1∶14
‑
18。
[0020]进一步的，在步骤二中，碱性催化剂为二乙胺、三乙胺、DMF或DMAC中的一种。
[0021]进一步的，在步骤二中，氯化亚砜的加入量根据2
‑
哌啶甲酸的量确定，氯化亚砜与2
‑
哌啶甲酸的重量比为1∶1
‑
1.5。
[0022]进一步的，步骤二和步骤三的保温温度均为50
‑
70℃。
[0023]进一步的，在步骤三中，2，6
‑
二甲基苯胺与2
‑
哌啶甲酸盐酸盐重量比为1.5∶1
‑
2.0∶1。
[0024]进一步的，在步骤四中，固体湿品溶解后，调节溶液的pH为5
‑
6；萃取后，调节产品相的pH为10
‑
12。
[0025]进一步的，在步骤四中，萃取使用的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯中的一种。
[0026]相对于现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0027]1、本专利技术提供的盐酸罗哌卡因中间体合成方法，步骤一获得的2
‑
哌啶甲酸盐酸不需要分离干燥即可直接进入下一步的反应中，有效降低操作难度，缩短操作时间，节省降温离心和烘干共计18小时每批次，提高生产效率。
[0028]2、本专利技术提供的制备方法，通过将粗品溶解后，经萃取、析晶即可获得高纯度的盐酸罗哌卡因中间体，后处理过程简单、易于操作；另外，步骤四的萃取溶剂可蒸馏回收套用，使该制备方法适于工厂化应用。
[0029]3、本专利技术提供的制备方法，为盐酸罗哌卡因中间体的工业化生产提供了一条操作简单、生产成本低、生产效率高的工艺路线；使用该路线制备盐酸罗哌卡因中间体，收率在75.2％
‑
78.0％之间，纯度＞93％。
附图说明
[0030]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0031]图1为本专利技术盐酸罗哌卡因中间体的反应流程图。
[0032]图2为实施例1制备的盐酸罗哌卡因中间体的纯度检测图谱。
[0033]图3为实施例2制备的盐酸罗哌卡因中间体的纯度检测图谱。
[0034]图4为实施例3制备的盐酸罗哌卡因中间体的纯度检测图谱。
[0035]图5为实施例4制备的盐酸罗哌卡因中间体的纯度检测图谱。
[0036]图6为实施例5制备的盐酸罗哌卡因中间体的纯度检测图谱。
具体实施方式
[0037]为了使本
的人员更好地理解本专利技术中的技术方案，下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。
[0038]本专利技术以下的实施例中，二甲基苯胺溶液由2，6
‑
二甲基苯胺与甲苯按照体积比为1∶1的比例组成。
[0039]本专利技术中，色本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，其特征在于，过程如下：步骤一：将2
‑
哌啶甲酸加入到甲苯中，通入氯化氢气体进行成盐，通过控制终点pH确保成盐完全，得到2
‑
哌啶甲酸盐酸盐
‑
甲苯分散液；步骤二：向步骤一获得的2
‑
哌啶甲酸盐酸盐
‑
甲苯分散液中滴加碱催化剂，滴加过程控制溶液温度，滴加完毕后，搅拌均匀；然后继续在控温条件下滴加氯化亚砜，滴加完毕保温反应；步骤三：保温结束后，向溶液中控温滴加2，6
‑
二甲基苯胺溶液，滴加完毕，保温；步骤四：步骤三保温结束后降温离心，得到固体湿品；将固体湿品用纯化水溶解后调节pH，然后使用有机溶剂萃取；将产品相调节pH，然后降温析晶，离心，烘干得到盐酸罗哌卡因中间体N
‑
(2，6
‑
二甲苯基)
‑2‑
哌啶甲酰胺。2.如权利要求1所述的盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，其特征在于，在步骤一中，控制终点pH≤1.0。3.如权利要求1所述的盐酸罗哌卡因中间体的制备方法，其特征在于，在步骤一中，2
‑
哌啶加酸与甲苯的重量比为1∶14

【专利技术属性】
技术研发人员：孙光勇，孙雪莲，苏小勇，张照兴，刘秋霞，孙延飞，张雷，张月，
申请(专利权)人：山东科源制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：