一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法，属于药物合成技术领域，解决了现有技术中纯化方法对未知杂质A和对映异构体B的去除能力有限，不能保证得到高纯度的阿维巴坦钠起始原料的问题。阿维巴坦钠起始原料的结构如式I所示，精制方法包括：将阿维巴坦钠起始原料粗品溶解于甲醇和水的热混合溶剂中，再降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到阿维巴坦钠起始原料。经本发明专利技术方法精制后的阿维巴坦钠起始原料纯度大于等于99.0％，特异性未知杂质A(RRT＝0.19)的含量不大于0.1％，对映异构体杂质B的含量不大于0.1％。本发明专利技术方法有效保证阿维巴坦钠的产品质量和临床用药安全。坦钠的产品质量和临床用药安全。坦钠的产品质量和临床用药安全。

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及阿维巴坦钠起始原料(2S,5R)
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苄氧基氨基哌啶
‑2‑
羧酸苄酯草酸盐的精制方法，尤其涉及一种降低特异性未知杂质A(RRT＝0.19)和/对映异构体杂质B的含量的方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦钠(Avibactam)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型的非β
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内酰胺结构的β
‑
内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠化学名为：硫酸单[(1R,2S,5R)
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氨基羰基
‑7‑
氧代
‑
1,6
‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑6‑
基酯钠盐，具体结构如下：
[0003][0004]阿维巴坦钠Avibactam Sodium
[0005]分子式:C7H
10
N3O6SNa
[0006]分子量:287.23
[0007]阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β
‑
内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β
‑
内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β
‑
内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β
‑
内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β
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内酰胺结构，不会诱导产生β
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内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β
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内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。2019年5月21日，辉瑞公司的思福妥Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)中国获批上市。阿维巴坦钠与头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。
[0008](2S,5R)
‑5‑
苄氧基氨基哌啶
‑2‑
羧酸苄酯草酸盐，其结构如式I所示，因其制备简便、反应条件温和，被用作合成阿维巴坦钠的起始原料。
[0009][0010]参考文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1799
‑
1805，阿维巴坦钠起始原料的合成路线如下所示：
[0011][0012]一方面，式I所示的阿维巴坦钠起始原料在制备过程中涉及选择性还原步骤及碱性条件，存在异构化，还会产生一种对映异构体杂质B和两种非对映异构体杂质D。另一方面，在阿维巴坦钠起始原料的精制过程中，其会与醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇等发生酯交换反应生产杂质C。杂质C和起始原料仅酯基不同，在后续生成阿维巴坦钠的过程中同起始原料同时发生酯水解反应生成相应的羧酸中间体。因此，需要在起始原料中将杂质C限度控制在1.5％以内。
[0013]杂质B化学名称为：(2R,5S)
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苄氧基氨基哌啶
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羧酸苄酯草酸盐。非对映异构体杂质D包括两个化学结构，其互为对映异构体，化学名称分别为：(2S,5S)
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苄氧基氨基哌啶
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羧酸苄酯草酸盐和(2R,5R)
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苄氧基氨基哌啶
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羧酸苄酯草酸盐。杂质B、杂质C、杂质D的具体结构如下所示：
[0014][0015]上述杂质的结构均与起始原料结构相近，纯化难度大，后续容易继续杂质传递至原料药，影响用药安全。并且申请人在前期研究发现，阿维巴坦钠起始原料在制备过程中还存在未知杂质A(RRT＝0.19)。
[0016]现有技术中，对于阿维巴坦钠起始原料的纯化研究极少。专利CN103649051A和CN103459372公开了使用甲醇、异丙醇及乙醇等单一溶剂或者混合溶剂纯化阿维巴坦钠起始原料，但未提及特异性未知杂质A(RRT＝0.19)和对映异构体B。申请人经前期研究发现，上述纯化方法对未知杂质A和对映异构体B的去除能力有限，不能保证得到高纯度的阿维巴坦钠起始原料。
[0017]为了保证后续制剂和临床用药安全，需要对阿维巴坦钠起始原料中的杂质进行严格控制，以避免杂质残留或传递至原料药，优选均控制在0.10％以下，而现有的常规纯化工艺是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低阿维巴坦钠起始原料中的杂质含量，尤其针对结构类似的对映异构体杂质B、杂质C和难以除去的特异性未知杂质A(RRT＝0.19)，以获得高纯度的阿维巴坦钠起始原料，从而满足药品开发质量要求。

技术实现思路

[0018]本专利技术的目的在于，提供一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法，采用该方法能获得高纯度的阿维巴坦钠起始原料，有效保证阿维巴坦钠的产品质量和临床用药安全。
[0019]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0020]本专利技术提供了一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法，所述阿维巴坦钠起始原料的结构如式I所示，所述精制方法包括以下步骤：
[0021]步骤1.将阿维巴坦钠起始原料粗品溶解于甲醇和水的热混合溶剂中，得到阿维巴坦钠起始原料粗品溶液；
[0022]步骤2.将阿维巴坦钠起始原料粗品溶液降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到阿维巴坦钠起始原料；
[0023][0024]本专利技术的部分实施方案中，将阿维巴坦钠起始原料粗品溶液保温1～2小时后，再降温析晶。
[0025]本专利技术的部分实施方案中，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为18:2～12:8；优选为12:8。
[0026]所述阿维巴坦钠起始原料粗品与甲醇和水的混合溶剂的质量体积比以克/毫升计，为1:10～1:30。
[0027]本专利技术的部分实施方案中，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为15:5～12:8；
[0028]所述阿维巴坦钠起始原料粗品与甲醇和水的混合溶剂的质量体积比以克/毫升计，为1:20。
[0029]本专利技术的部分实施方案中，步骤1中热混合溶剂的温度为60～75℃，优选为60～70℃。
[0030]本专利技术的部分实施方案中，步骤2中，降温析晶的温度为0～30℃，优选为20～30℃。
[0031]本专利技术的部分实施方案中，降温后搅拌1～2小时，过滤。
[0032]本专利技术的部分实施方案中，采用甲醇洗涤。
[0033]本专利技术的部分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠起始原料的精制方法，其特征在于，所述阿维巴坦钠起始原料的结构如式I所示，所述精制方法包括以下步骤：步骤1.将阿维巴坦钠起始原料粗品溶解于甲醇和水的热混合溶剂中，得到阿维巴坦钠起始原料粗品溶液；步骤2.将阿维巴坦钠起始原料粗品溶液降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到阿维巴坦钠起始原料；2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，将阿维巴坦钠起始原料粗品溶液保温1～2小时后，再降温析晶。3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为18:2～12:8；优选为15:5～12:8；更优选为12:8；所述阿维巴坦钠起始原料粗品与甲醇和水的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海望，郝明春，杨仨东，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：