靶向FGFR3的放射免疫缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及放射免疫缀合物，其包括螯合部分或其金属络合物、连接基及FGFR3靶向部分。本发明专利技术涉及这些放射免疫缀合物的药物组合物及使用这些药物组合物治疗诸如癌症的病况的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向FGFR3的放射免疫缀合物及其用途
[0001]相关申请案
[0002]本申请案主张2020年3月23日提出申请的美国临时专利申请案第62/993,622号的优先权，该专利申请案的整体内容出于所有目的以引用的方式并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本说明书参考了序列表(2021年3月23日以电子方式提交的名为“FPI_012_Sequence_Listing.txt”的.txt文件)。该.txt文件于2021年3月22日生成，大小为8kb。序列表的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0005]纤维母细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)在胚胎发育、组织稳态及代谢期间发挥重要作用。在人类中，存在22种FGF(FGF1
‑
14、FGF16
‑
23)及四种具有酪氨酸激酶结构域的FGF受体(FGFR1
‑
4)。FGFR由具有两个或三个免疫球蛋白样结构域(IgDl
‑
3)的细胞外配体结合区、单次跨膜区及细胞质分裂酪氨酸激酶结构域组成。FGF及其同源受体以环境依赖的方式调控广泛的细胞过程，包括增殖、分化、迁移及存活。FGFR过表达于许多癌症类型中，通常由于赋予组成型活化的突变所致。
[0006]异常活化的FGFR与特定人类恶性病相关。举例而言，在约15
‑
20％的多发性骨髓瘤患者中发生t(4；14)(pl6.3；q32)染色体易位，此导致FGFR3的过表达，并与较短整体存活有关。FGFR3涉及为培养中的骨髓瘤细胞赋予化学抗性，此与t(4；14)+患者对常规化学疗法的不良临床反应一致。突变活化的FGFR3的过表达足以在造血细胞及纤维母细胞、转基因小鼠模型及鼠类骨髓移植模型中诱导致癌转变。已在神经胶母细胞瘤及其他癌症的子集中观察到FGFR3
‑
TACC3(转变酸性卷曲螺旋3)致癌融合物，且早期数据表明这些肿瘤对FGFR抑制敏感。另外，活化FGFR3的基因组改变在膀胱癌(包括转移性膀胱尿路上皮癌)中很常见。
[0007]因此，已建议将FGFR3作为癌症的潜在治疗靶标。靶向FGFR的若干小分子抑制剂已在培养物及小鼠模型中展示针对FGFR3阳性骨髓瘤细胞的细胞毒性。然而，这些小分子对FGFR3不具有选择性且对某些其他激酶展现抑制活性。
[0008]因此，仍需要可靶向FGFR3的经改良治疗剂(例如癌症治疗剂)。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及靶向FGFR3(例如人FGFR3，包括野生型及/或突变型FGFR3)的放射免疫缀合物、其药物组合物及使用这些药物组合物治疗癌症的方法。在某些实施方案中，所提供放射免疫缀合物与当前已知放射治疗剂相比展现增加的排泄速率(例如在给药至哺乳动物之后)，同时仍保持治疗效能。在一些实施方案中，较快的排泄可通过限制放射免疫缀合物在受试者中停留的时间量限制脱靶毒性。因此，在一些实施方案中，所提供免疫缀合物展现降低的脱靶毒性。
[0010]在某些实施方案中，提供包含以下结构的放射免疫缀合物：
[0011]A
‑
L
‑
B
[0012](式I
‑
a)
[0013]其中A为螯合部分或其金属络合物(metal complex)，其中B为FGFR3靶向部分，且其中L为连接基。
[0014]在一些实施方案中，A为螯合部分的金属络合物。在一些这样的实施方案中，金属络合物包含放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素为α发射体，例如选自由以下组成的组的α发射体：砹
‑
211(
211
At)、铋
‑
212(
212
Bi)、铋
‑
213(
213
Bi)、锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
223
Ra)、铅
‑
212(
212
Pb)、钍
‑
227(
227
Th)及铽
‑
149(
149
Tb)或其子体(progeny)。在一些实施方案中，放射性核素为
225
Ac或其子体。
[0015]在一些实施方案中，L具有结构
‑
L1‑
(L2)
n
‑
，如式I
‑
b内所示：
[0016]L1‑
(L2)
n
‑
B
[0017]式I
‑
b
[0018]其中：
[0019]A为螯合部分或其金属络合物；
[0020]B为FGFR3靶向部分；
[0021]L1为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；
[0022]n介于1与5之间(包括1及5)；且
[0023]每一L2独立地具有以下结构：
[0024](
‑
X1‑
L3‑
Z1‑
)
[0025]式III
[0026]其中：
[0027]X1为C＝O(NR1)、C＝S(NR1)、OC＝O(NR1)、NR1C＝O(O)、NR1C＝O(NR1)、
‑
CH2PhC＝O(NR1)、
‑
CH2Ph(NH)C＝S(NR1)、O或NR1；且每一R1独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基，其中C1‑
C6烷基可经氧代(＝O)、杂芳基或其组合取代；
[0028]L3为任选取代的C1‑
C
50
烷基或任选取代的C1‑
C
50
杂烷基；且
[0029]Z1为CH2、C＝O、C＝S、OC＝O、NR1C＝O或NR1，其中R1为氢或任选取代的C1‑
C6烷基或吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮。
[0030]在一些实施方案中，L3为C5‑
C
20
聚乙二醇。
[0031]在一些实施方案中，放射免疫缀合物或其药学上可接受的盐包括以下结构：
[0032][0033]其中B为FGFR3靶向部分。
[0034]在一些实施方案中，FGFR3靶向部分的大小为至少100kDa，例如大小为至少150kDa，大小为至少200kDa，大小为至少250kDa或大小为至少300kDa。
[0035]在一些实施方案中，FGFR3靶向部分能结合至人FGFR3。在一些实施方案中，FGFR3靶向部分能结合至野生型FGFR3。在一些实施方案中，FGFR3靶向部分能结合至突变型FGFR3。在一些实施方案中，FGFR3靶向部分能结合至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种放射免疫缀合物，其包括以下结构：A
‑
L
‑
B式I
‑
a其中A为螯合部分或其金属络合物，其中B为FGFR3靶向部分，且其中L为连接基。2.如权利要求1的放射免疫缀合物，其中A为螯合部分的金属络合物。3.如权利要求2的放射免疫缀合物，其中该金属络合物包含放射性核素。4.如权利要求3的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为α发射体。5.如权利要求4的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为选自由以下组成的组的α发射体：砹
‑
211(
211
At)、铋
‑
212(
212
Bi)、铋
‑
213(
213
Bi)、锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
223
Ra)、铅
‑
212(
212
Pb)、钍
‑
227(
227
Th)及铽
‑
149(
149
Tb)或其子体。6.如权利要求5的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为
225
Ac或其子体。7.如权利要求1的放射免疫缀合物，其中L具有如式I
‑
b内所示的结构
‑
L1‑
(L2)
n
‑
：L1‑
(L2)
n
‑
B式I
‑
b其中A为螯合部分或其金属络合物；B为FGFR3靶向部分；L1为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；n介于1与5之间(包括1及5)；且每一L2独立地具有以下结构：(
‑
X1‑
L3‑
Z1‑
)式III其中X1为C＝O(NR1)、C＝S(NR1)、OC＝O(NR1)、NR1C＝O(O)、NR1C＝O(NR1)、
‑
CH2PhC＝O(NR1)、
‑
CH2Ph(NH)C＝S(NR1)、O或NR1；且每一R1独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基，其中C1‑
C6烷基可经氧代(＝O)、杂芳基或其组合取代；L3为任选取代的C1‑
C
50
烷基或任选取代的C1‑
C
50
杂烷基；且Z1为CH2、C＝O、C＝S、OC＝O、NR1C＝O或NR1，其中R1为氢或任选取代的C1‑
C6烷基或吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮。8.如权利要求7的放射免疫缀合物，其中L3为C5‑
C
20
聚乙二醇。9.如权利要求7的放射免疫缀合物或其药学上可接受的盐，其中该放射免疫缀合物包括以下结构：
其中B为FGFR3靶向部分。10.如权利要求1至9中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分的大小为至少100kDa。11.如权利要求10的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分的大小为至少150kDa。12.如权利要求11的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分的大小为至少200kDa。13.如权利要求12的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分的大小为至少250kDa。14.如权利要求13的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分的大小为至少300kDa。15.如权利要求1至14中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分能结合至人FGFR3。16.如权利要求1至15中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分能结合至野生型FGFR3。17.如权利要求1至15中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分能结合至突变型FGFR3。18.如权利要求17中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分能结合至野生型及突变型FGFR3二者。19.如权利要求17或18的放射免疫缀合物，其中该突变型FGFR3包含点突变。20.如权利要求19的放射免疫缀合物，其中该点突变与癌症相关。21.如权利要求20的放射免疫缀合物，其中该点突变体选自由以下组成的组：FGFR3
Y375C
、FGFR3
R248C
、FGFR3
S249C
、FGFR3
G372C
、FGFR3
K652E
、FGFR3
K652Q
、FGFR3
K652M
及其组合。22.如权利要求16至21中任一项的放射免疫缀合物，其中该突变型FGFR3包括FGFR3融合物。23.如权利要求22的放射免疫缀合物，其中该FGFR3融合物选自由以下组成的组：FGFR3
‑
TACC3、FGFR3
‑
CAMK2A、FGFR3
‑
JAKMOP1、FGFR3
‑
TNIP2、FGFR3
‑
WHSC1、FGFR3
‑
BAIAP2L1及其组合。24.如权利要求1至23中任一项的放射免疫缀合物，其中该FGFR3靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。25.如权利要求24的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段是人源化的。26.如权利要求24或25的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少一个选自由以下组成的组的互补决定区(CDR)：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸
的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。27.如权利要求26的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少两个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。28.如权利要求27的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少三个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。29.如权利要求28的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少四个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。30.如权利要求29的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少五个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或
CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。31.如权利要求30的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。32.如权利要求24或25的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的CDR：CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；CDR
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M施瓦比什，N格林施泰因，ES布拉克，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：