【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、癌症细胞采用多种机制逃避免疫监视，包括抑制t细胞活化。
2、哺乳动物的免疫系统依赖检查点分子来区分正常细胞与外源细胞。在某些免疫细胞上所表达的检查点分子需要被活化或失活以启动免疫应答。抑制检查点蛋白导致免疫系统活化增加。
3、检查点抑制已被用作一种癌症免疫疗法的方法。抑制检查点蛋白可以活化t细胞并且使它们攻击癌症细胞。但是，检查点抑制可能使免疫系统攻击体内的一些正常细胞，这可能导致严重的副作用。另外，一些检查点抑制剂在临床中仅表现出较小的功效。仍然需要改进的癌症治疗。具体地，需要增加功效，但不增强患者体内的毒性。
技术实现思路
1、本公开涵盖以下见解：将对检查点蛋白的抑制与将损伤靶向至癌症细胞的疗法组合，可以提供毒性较小且功效改进的疗法。放射性衰变可能会对构成细胞的生物分子造成直接的物理损伤(如单链或双链dna断裂)或间接损伤(如旁观者效应或交叉火力效应)。本公开将靶向至癌症细胞的放射性免疫缀合物与检查点抑制组合，以诱导或改进对肿瘤的免疫应答。在一些实施方案中，公开的组合疗法改善或治疗癌症。
2、在一个方面，提供了在哺乳动物中诱导对肿瘤的免疫应答的方法，所述方法包含：(i)将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已经接受或正在接受一种或多种检查点抑制剂；(ii)将一种或多种检查点抑制剂施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物；或者(iii)在将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物的同时，将一种或多种检查点抑
3、在一些实施方案中，所述方法包含将一种或多种检查点抑制剂施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该一种或多种检查点抑制剂和该放射性免疫缀合物二者。
4、在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。
5、在一些实施方案中，该靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，该肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。
6、在一些实施方案中，该靶向部分是抗体或其抗原结合片段。
7、在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是igf-1r抗体或其抗原结合片段。
8、在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(tem-1)抗体或其抗原结合片段。
9、在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。在一些实施方案中，该金属复合物包含放射性核素。在一些实施方案中，该放射性核素是α发射体，例如，选自下组中的α发射体，该组由以下各项组成：砹-211(211at)、铋-212(212bi)、铋-213(213bi)、锕-225(225ac)、镭-223(223ra)、铅-212(212pb)、钍-227(227th)和铽-149(149tb)。在一些实施方案中，该放射性核素是225ac。
10、在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含以下结构：
11、
12、其中b是该靶向部分。
13、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包含pd-1抑制剂。在一些实施方案中，该pd-1抑制剂是抗体。
14、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包含ctla-4抑制剂。在一些实施方案中，该ctla-4抑制剂是抗体。
15、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包含pd-1抑制剂和ctla-4抑制剂二者。
16、在一些实施方案中，该哺乳动物是人类。
17、在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断出患有癌症。
18、在一些实施方案中，该癌症选自下组，该组包含以下各项：乳腺癌(breastcancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)、小细胞肺癌(small cell lungcancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、头颈癌(head and neck cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肉瘤(sarcoma)、肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma)、神经内分泌癌(neuroendocrine cancer)、尤文氏肉瘤(ewing’s sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)或急性髓系白血病(acutemyeloid leukemia)。
19、在一些实施方案中，该哺乳动物患有至少一种实体肿瘤。
20、在一些实施方案中，所述施用产生治疗效果。在一些实施方案中，所述治疗效果包含肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或肿瘤体积增长率降低。在一些实施方案中，所述治疗效果包含复发或转移的发生率降低。
21、在一些实施方案中，该靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原，并且所述治疗效果包含对肿瘤相关抗原特异的t细胞的增加。在一些实施方案中，t细胞的所述增加发生在肿瘤中。在一些实施方案中，t细胞在肿瘤中的所述增加是相对于脾脏中的t细胞的。
22、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少15％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
23、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少20％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
24、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少25％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
25、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少30％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
26、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少35％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
27、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少40％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
28、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少45％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
29、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少50％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
30、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少55％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
31、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少60％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
32、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺乳动物的样品中，至少65％的总t细胞群体是对肿瘤相关抗原特异的。
33、在一些实施方案中，所述施用导致在来自哺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.放射性免疫缀合物或一种或多种检查点抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于在哺乳动物中诱导对肿瘤的免疫应答的方法，所述方法包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法包含将一种或多种检查点抑制剂施用至哺乳动物，其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中以较低有效剂量施用所述一种或多种检查点抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中以较低有效剂量施用所述放射性免疫缀合物。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述靶向部分是抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段是IGF-1R抗体或其抗原结合片段。>
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(TEM-1)抗体或其抗原结合片段。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述金属复合物包含放射性核素。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述放射性核素是α发射体。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述放射性核素是选自下组中的α发射体，所述组由以下各项组成：砹-211(211At)、铋-212(212Bi)、铋-213(213Bi)、锕-225(225Ac)、镭-223(223Ra)、铅-212(212Pb)、钍-227(227Th)和铽-149(149Tb)。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述放射性核素是225Ac。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含以下结构：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含PD-1抑制剂。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述PD-1抑制剂是抗体。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含CTLA-4抑制剂。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述CTLA-4抑制剂是抗体。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂二者。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物被诊断出患有癌症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自下组，所述组包含以下各项：乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结直肠癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤或急性髓系白血病。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的用途，其中哺乳动物患有至少一种实体肿瘤。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的用途，其中所述药物产生治疗效果。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原，并且所述治疗效果包含对所述肿瘤相关抗原特异的T细胞的增加。
28.根据权利要求27所述的用途，其中T细胞的所述增加发生在所述肿瘤中。
29.根据权利要求27或28所述的用途，其中所述T细胞在所述肿瘤中的所述增加是相对于脾脏中的T细胞的。
30.根据权利要求27、28或29所述的用途，其中所述药物导致在来自所述哺乳动物的样品中，至少15％的总T细胞群体是对所述肿瘤相关抗原特异的。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物导致在来自所述哺乳动物的样品中，至少20％的所述总T细胞群体是对所述肿瘤相关抗原特异的。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述药物导致在来自所述哺乳动物的样品中，至少25％的所述总T细胞群体是对所述肿瘤相关抗原特异的。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述药物导致在来自所述哺乳动物的样品中，至少30％的所述总T细胞群体是对所述肿瘤相关抗原特异的。
34.根据权利要求33所述的用途，其中...
【技术特征摘要】
1.放射性免疫缀合物或一种或多种检查点抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于在哺乳动物中诱导对肿瘤的免疫应答的方法，所述方法包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法包含将一种或多种检查点抑制剂施用至哺乳动物，其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中以较低有效剂量施用所述一种或多种检查点抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中以较低有效剂量施用所述放射性免疫缀合物。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述靶向部分是抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段是igf-1r抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(tem-1)抗体或其抗原结合片段。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述金属复合物包含放射性核素。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述放射性核素是α发射体。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述放射性核素是选自下组中的α发射体，所述组由以下各项组成：砹-211(211at)、铋-212(212bi)、铋-213(213bi)、锕-225(225ac)、镭-223(223ra)、铅-212(212pb)、钍-227(227th)和铽-149(149tb)。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述放射性核素是225ac。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的用途，其中所述放射性免疫缀合物包含以下结构：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含pd-1抑制剂。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述pd-1抑制剂是抗体。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含ctla-4抑制剂。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述ctla-4抑制剂是抗体。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含pd-1抑制剂和ctla-4抑制剂二者。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物被诊断出患有癌症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自下组，所述组包含以下各项：乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·梅特卡夫，N·格林施坦，胡美多，J·F·瓦利恩特，E·S·布拉克，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：
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