放射性免疫缀合物与DNA损伤和修复抑制剂组合疗法制造技术

组合疗法，所述组合疗法包含施用放射性免疫缀合物和DNA损伤应答抑制剂。合物和DNA损伤应答抑制剂。合物和DNA损伤应答抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性免疫缀合物与DNA损伤和修复抑制剂组合疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年12月3日提交的美国临时专利申请号62/774,847的优先权，其全部内容通过引用合并于此以用于所有目的。

技术介绍

[0003]发生DNA单链断裂和双链断裂的原因有多种，包括在包括BRCA、PTEN和ATR蛋白的途径中存在突变。此类DNA断裂通过多种途径来修复。PARP抑制(PARPi)导致单链和/或双链断裂的积聚。现有的PARP抑制剂通过PARP酶抑制活性的两种抑制剂以及通过染色质内部的PARP蛋白捕获(“DNA捕获”)起作用。具有BRCA和/或PTEN突变的肿瘤细胞对PARPi敏感，而ATR抑制(ATRi)导致无法修复双链断裂，并且因此导致双链断裂的积累。单链或双链DNA断裂的增加导致细胞死亡增加。
[0004]DNA损伤修复抑制剂(DDRis)已被用作癌症治疗剂。然而，已观察到，对DNA链断裂的修复进行抑制会增强正常组织的毒性，并且许多DDRis在体内仅表现出适度的功效。仍然需要改进的癌症治疗。具体地，需要增加功效，但不增强患者体内的毒性。

技术实现思路

[0005]本公开涵盖以下见解：将对DNA损伤修复机制的抑制与将DNA断裂靶向至癌症细胞的疗法组合，可以提供毒性较小且功效改进的疗法。放射性衰变可能会对构成细胞的生物分子造成直接的物理损伤(如单链或双链DNA断裂)或间接损伤(如旁观者效应或交叉火力效应)。本公开将靶向至癌症细胞的放射性免疫缀合物与DNA损伤修复抑制组合，以治疗或改善癌症。<br/>[0006]在一个方面，提供用于治疗或改善癌症的方法，所述方法包含：(i)将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受DNA损伤应答抑制剂(DDRi)；(ii)将DDRi施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物；或(iii)在将放射性免疫缀合物施用至该哺乳动物的同时，将DDRi施用至该哺乳动物。
[0007]在一些实施方案中，所述方法包含将DDRi施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。
[0008]在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该DDRi。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该DDRi和该放射性免疫缀合物二者。
[0009]在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。
[0010]在一些实施方案中，该靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，该肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。
[0011]在一些实施方案中，该靶向部分是抗体或其抗原结合片段。
[0012]在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是IGF1
‑
R抗体或其抗原结合片段。
[0013]在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(TEM
‑
1)抗体或其抗原结合片段。
[0014]在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。在一些实施方案中，该金属复合物包含放射性核素。在一些实施方案中，该放射性核素是α发射体，例如，选自下组中的α发射体，该组由以下各项组成：砹
‑
211(
211
At)、铋
‑
212(
212
Bi)、铋
‑
213(
213
Bi)、锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
223
Ra)、铅
‑
212(
212
Pb)、钍
‑
227(
227
Th)和铽
‑
149(
149
Tb)。在一些实施方案中，该放射性核素是
225
Ac。
[0015]在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含以下结构：
[0016][0017]其中B是该靶向部分。
[0018]在一些实施方案中，该DDRi是PARP抑制剂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是小分子PARP抑制剂，例如，选自下组中的PARP抑制剂，该组由以下各项组成：尼帕尼(niparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、卢卡帕尼(rucaparib)(右旋樟脑磺酸)和维利帕尼(veliparib)、或其类似物。在一些实施方案中，该小分子PARP抑制剂是奥拉帕尼或其类似物。
[0019]在一些实施方案中，该DDRi是ATR抑制剂。在一些实施方案中，该ATR抑制剂是小分子ATR抑制剂，例如，ATR抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY
‑
1895344、EPT
‑
46464、M3541、M4344、M6620(以前被称为VE
‑
922或VX
‑
970)、NU6027、VE
‑
821或其类似物。在一些实施方案中，该ATR抑制剂是BAY
‑
1895344或其类似物。
[0020]在一些实施方案中，该DDRi是WEE1抑制剂、Chk1抑制剂或Chk2抑制剂。
[0021]在一些实施方案中，该DDRi是DNA
‑
蛋白激酶(DNA
‑
PK)抑制剂。
[0022]在一些实施方案中，该哺乳动物是人类。
[0023]在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断出患有癌症。
[0024]在一些实施方案中，该癌症选自下组，该组包含以下各项：乳腺癌(breast cancer)、非小细胞肺癌(non
‑
small cell lung cancer)、小细胞肺癌(small cell lung cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、头颈癌(head and neck cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肉瘤(sarcoma)、肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma)、神经内分泌癌(neuroendocrine cancer)、尤文氏肉瘤(Ewing
’
s Sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia)。
[0025]在一些实施方案中，该哺乳动物患有至少一种实体肿瘤。
[0026]在一些实施方案中，所述施用产生治疗效果。在一些实施方案中，所述治疗效果包
含肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或肿瘤体积增长率降本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或改善癌症的方法，所述方法包含：(i)将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物，其中所述哺乳动物已接受或正在接受DNA损伤应答抑制剂(DDRi)；(ii)将DDRi施用至哺乳动物，其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物；或者(iii)在将放射性免疫缀合物施用至所述哺乳动物的同时，将DDRi施用至所述哺乳动物。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包含将DDRi施用至哺乳动物，其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以较低有效剂量施用所述DDRi。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中以较低有效剂量施用所述放射性免疫缀合物。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述靶向部分是抗体或其抗原结合片段。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是IGF1
‑
R抗体或其抗原结合片段。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(TEM
‑
1)抗体或其抗原结合片段。11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述金属复合物包含放射性核素。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述放射性核素是α发射体。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述放射性核素是选自下组中的α发射体，所述组由以下各项组成：砹
‑
211(
211
At)、铋
‑
212(
212
Bi)、铋
‑
213(
213
Bi)、锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
223
Ra)、铅
‑
212(
212
Pb)、钍
‑
227(
227
Th)和铽
‑
149(
149
Tb)。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述放射性核素是
225

【专利技术属性】
技术研发人员：JR福布斯，胡美多，JF瓦利恩特，ES布拉克，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：