双官能螯合物的药代动力学增强及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含螯合部分或其金属络合物以及治疗或靶向部分的缀合物、其生产方法及其用途。

Pharmacokinetic enhancement and application of bifunctional chelates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双官能螯合物的药代动力学增强及其用途相关申请本申请要求2017年5月5日提交的名称为“双官能螯合物的药代动力学增强及其用途”的美国临时专利申请号62/502,260的优先权和利益，所述申请的全部内容通过引用结合于本文用于所有目的。背景放射标记的靶向部分或放射缀合物通常通过使用双官能螯合剂将放射标记附加至生物分子，同时保持靶亲和力来制备。双官能螯合物在结构上可以包含螯合物、连接基和交联基团或靶向部分。通过修饰双官能螯合物的连接基区，可以获得可增加放射性排泄的药代动力学优势。专利技术概述本专利技术涉及当缀合至治疗部分、靶向部分或交联基团时增强螯合部分或其金属络合物的排泄的连接基。因此，在第一方面，本专利技术的特征在于具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：A-L1-(L2)n-B式I其中A是螯合部分或其金属络合物；L1是任选取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；B是治疗部分、靶向部分或交联基团，n为1-5；每个L2独立地具有以下结构：(-X1-L3-Z1-)式II，其中X1是C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1，R1是H或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；L3为任选取代的C1-C50烷基或任选取代的C1-C50杂烷基或C5-C20聚乙二醇；Z1为CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1，R1为氢或任选取代的C1-C6烷基、吡咯烷-2,5-二酮。在一些实施方案中，所述螯合部分是DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DOTPA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTMP(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)、TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N’’’,N’’’’-五乙酸)、H4Octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2Dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、H6phospa(N,N’-(亚甲基膦酸酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)、TTHA(三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N’’’,N’’’-六乙酸)、DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A(羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、去铁胺、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA(二亚乙基三胺五乙酸-双甲基酰胺)、HOPO(八齿羟基吡啶酮)或卟啉。本领域普通技术人员将理解，在本专利技术的实践中螯合部分的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的螯合部分。在一些实施方案中，螯合部分具有以下结构：其中Y1为–CH2OCH2(L2)n-B、C=O(L2)n-B或C=S(L2)n-B，且Y2为–CH2CO2H；其中Y1为H，Y2为L1-(L2)n-B。在一些实施方案中，L1具有以下结构：式III其中R2是任选取代的氢或-CO2H。在一些实施方案中，金属可以选自Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、Tc、In、Ga、Cu、Re、Sm、镧系元素或锕系元素，用作成像或治疗剂。适用于与式(I)的化合物络合的放射性核素的具体实例包括47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、86Y、87Y、90Y、97Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、149Pm、149Tb、153Sm、177Lu、186Re、188Re、199Au、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac、和227Th。在一些实施方案中，B是治疗部分或靶向部分。在一些实施方案中，治疗部分或靶向部分是抗体、其抗原结合片段或其他靶向蛋白，例如纳米抗体、亲和体(affibody)和来自纤连蛋白III型结构域的共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段特异性结合胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性、甲硫氨酸反应性交联基团、硫醇反应性交联基团或分选酶介导的偶联序列。在一些实施方案中，氨基反应性、甲硫氨酸反应性或硫醇反应性交联基团包含活化的酯例如羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或亚氨酸酯、酸酐、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸酯、卤代乙酰基、胺、酰肼、双吖丙啶、膦、四嗪、异硫氰酸酯或氧杂氮杂环丙烷。在一些实施方案中，分选酶识别序列可以包含末端甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGG)和/或LPTXG氨基酸序列，其中X是任何氨基酸。本领域普通技术人员将理解，在本专利技术的实践中交联基团的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的交联基团。在一些实施方案中，交联基团选自：或或或在一些实施方案中，Y1为H。在一些实施方案中，X1为C=O(NR1)且R1为H。在一些实施方案中，Z1为-CH2。在一些实施方案中，L2的n值为1。在一些实施方案中，该化合物选自：或在一些实施方案中，金属是放射性核素。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：/nA-L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170505 US 62/5022601.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
A-L1-(L2)n-B
式I
其中A是螯合部分或其金属络合物；
L1是任选取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；
B是治疗部分、靶向部分或交联基团，
n为1-5；
每个L2独立地具有以下结构：
(-X1-L3-Z1-)
式II
其中X1是C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1，R1是H或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；
L3为任选取代的C1-C50烷基或任选取代的C1-C50杂烷基或C5-C20聚乙二醇；
Z1为CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1；且
R1为氢或任选取代的C1-C6烷基、吡咯烷-2,5-二酮。


2.权利要求1的化合物，其中所述螯合部分是DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DOTPA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTMP(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)、TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N’’’,N’’’’-五乙酸)、H4octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、H6phospa(N,N’-(亚甲基膦酸酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)、TTHA(三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N’’’,N’’’-六乙酸)、DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A(羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、去铁胺、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA(二亚乙基三胺五乙酸-双甲基酰胺)或卟啉。


3.权利要求2的化合物，其中所述螯合部分具有以下结构：



其中Y1是–CH2OCH2(L2)n-B、C=O(L2)n-B、或C=S(L2)n-B且Y2是–CH2CO2H；
其中Y1是H，Y2是L1-(L2)n-B。


4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中L1具有以下结构：



式III
其中R2是任选取代的氢或-CO2H。


5.权利要求1-4的化合物，其中所述金属可以选自Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、Tc、In、Ga、Cu、Re、Sm、镧系元素或锕系元素，用作成像或治疗剂；适用于与式(I)的化合物络合的放射性核素的具体实例包括47Sc、55Co、...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾瑞·史蒂文·布拉克，SJ马霍尼，RW西姆斯，JF瓦利安，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA