【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、癌细胞采用各种机制来逃脱免疫监视，包括抑制t细胞活化。
2、哺乳动物免疫系统依赖于检查点分子以区分正常细胞与外来细胞。在某些免疫细胞上表达的检查点分子需要被活化或去活化以开始免疫应答。检查点蛋白质的抑制导致免疫系统的活化增加。
3、已探索检查点抑制作为癌症的免疫疗法的方法。抑制检查点蛋白质可以活化t-细胞并允许其攻击癌细胞。然而，检查点抑制可能允许免疫系统攻击体内一些正常细胞，其可能导致严重副作用。此外，一些检查点抑制剂在临床中仅展示出适中功效。仍存在对改善的癌症治疗的需求。特定言之，存在对不增强患者中的毒性的增加功效的需求。
技术实现思路
1、本公开涵盖如下见解：将检查点蛋白质的抑制与靶向对癌细胞的损伤的疗法组合可以提供具有改善的功效的较小毒性疗法。放射性衰变可以引起对构成细胞的生物分子的直接物理损伤(诸如单链或双链dna断裂)或间接损伤(诸如旁观者或交火效应)。本专利技术将靶向癌细胞的放射免疫缀合物与检查点抑制组合以诱导或改善对肿瘤的免疫应答。在一些实施方案中，所公开的组合疗法改善或治疗癌症。
2、在一个方面，提供了治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的[225ac]-放射免疫缀合物，其包括与具有下式的化合物螯合的225ac：a-l1-x-l2-z-b，
3、其中a为螯合部分，该螯合部分选自由以下组成的组：dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、dotma(1
4、l1为任选取代的c1-6烷基或c1-6杂烷基；
5、x为c＝o(nr1)、nr1c＝o(o)、nr1c＝o(nr1)、ch2phc＝o(nr1)、o或nr1，各r1独立地为h或c1-6烷基；
6、l2为任选取代的c1-50烷基或c1-50杂烷基；
7、z为c＝o、ch2、oc＝o、nr2c＝o或nr2，各r2独立地为h或c1-6烷基；且
8、b为靶向部分，
9、其中该患者已接受或正在接受一种或多种检查点抑制剂，且其中该[225ac]-放射免疫缀合物以约10kbq至约400kbq/kg所述患者体重的剂量施用或以约1至30mbq的单位剂量向所述患者施用。
10、在一些实施方案中，以上化合物具有为dota的螯合部分。
11、在一些实施方案中，该化合物具有式i：
12、
13、在一些实施方案中，该化合物具有式ii：
14、
15、在一些实施方案中，该靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。
16、在一些实施方案中，b为胰岛素样生长因子1受体(igf-1r)抗体或其抗原结合片段、内皮唾酸蛋白(endosialin)(tem-1)抗体或其抗原结合片段、或纤维母细胞生长因子受体3(fgfr3)抗体或其抗原结合片段。
17、在一些实施方案中，b为igf-1r抗体或其抗原结合片段，其选自由芬妥木单抗(figitumumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、tab-199、ave1642、biib002、罗妥木单抗(robatumumab)及替妥木单抗(teprotumumab)及其抗原结合片段组成的组。
18、在一些实施方案中，b为ave1642或其抗原结合片段。
19、在一些实施方案中，该[225ac]-放射免疫缀合物以约10kbq至约200kbq/kg(例如，约10kbq至约150kbq/kg、约10kbq至约120kbq/kg、约10kbq至约100kbq/kg、约30kbq至约150kbq/kg、约30kbq至约120kbq/kg、约30kbq至约100kbq/kg、约40kbq至约120kbq/kg、约40kbq至约100kbq/kg、或约40kbq至约80kbq/kg)所述患者体重的剂量施用。
20、在一些实施方案中，该[225ac]-放射免疫缀合物以约1至30mbq(例如，约2至25mbq、约3至20mbq、约5至15mbq、约8至12mbq或约10mbq)的单位剂量向所述患者施用。
21、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包括pd-1抑制剂、ctla-4抑制剂或其组合。
22、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包括pd-1抑制剂及ctla-4抑制剂两者。
23、在一些实施方案中，该pd-1抑制剂或该ctla-4抑制剂为抗体。
24、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包括以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用的pd-1抑制剂。
25、在一些实施方案中，该pd-1抑制剂为派姆单抗(pembrolizumab)。
26、在一些实施方案中，该一种或多种检查点抑制剂包括各自以约5mg/kg至约15mg/kg(例如，约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg或约14mg/kg)的剂量施用的pd-1抑制剂及ctla-4抑制剂两者。
27、在一些实施方案中，b为ave1642或其抗原结合片段，并且该一种或多种检查点抑制剂包括为派姆单抗的pd-1抑制剂。
28、在一些实施方案中，该[225ac]-放射免疫缀合物以约30kbq至约120kbq/kg所述患者体重的剂量施用，及该pd-1抑制剂以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。
29、在一些实施方案中，该患者患有癌症，该癌症选自由以下组成的组：乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌或tnbc)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、尤因氏(ewing’s)肉瘤、多发性骨髓瘤及急性髓是白血病。
30、在一些实施方案中，该患者患有表达igf-1r的实体瘤。
31、在一些实施方案中，b能够结合至肿瘤相关抗原且所述施用导致特异性针对该肿瘤相关抗原的cd8+t细胞的增加。
32、在一些实施方案中，所述施用导致来自该患者的样品中的总cd8+t细胞群体的至少60％特异性针对该肿瘤相本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1的方法，其包括向所述患者施用[225Ac]-放射免疫缀合物，其中所述患者已接受或正在接受一种或多种检查点抑制剂。
3.如权利要求1的方法，其包括向所述患者施用[225Ac]-放射免疫缀合物与一种或多种检查点抑制剂组合。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中所述螯合部分为DOTA。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化合物由式I表示：
6.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化合物由式II表示：
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中所述靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。
8.如权利要求7的方法，其中B为胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抗体或其抗原结合片段、内皮唾酸蛋白(endosialin)(TEM-1)抗体或其抗原结合片段或纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3)抗体或其抗原结合片段。
9.如权利要求8的方法，其中B为IGF-1R抗体或其抗原结合片段，其选自由芬妥木单抗(figitumumab)
10.如权利要求9的方法，其中B为AVE1642或其抗原结合片段。
11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中所述[225Ac]-放射免疫缀合物以约10kBq至约200kBq/kg所述患者体重的剂量施用。
12.如权利要求1至10中任一项的方法，其中所述[225Ac]-放射免疫缀合物以约30kBq至约120kBq/kg所述患者体重的剂量施用。
13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
14.如权利要求13的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括PD-1抑制剂及CTLA-4抑制剂两者。
15.如权利要求13或14的方法，其中所述PD-1抑制剂或所述CTLA-4抑制剂为抗体。
16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂以较低有效剂量施用。
17.如权利要求1至16中任一项的方法，其中所述[225Ac]-放射免疫缀合物以较低有效剂量施用。
18.如权利要求1至17中任一项的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用的PD-1抑制剂。
19.如权利要求13至18中任一项的方法，其中所述PD-1抑制剂为派姆单抗(pembrolizumab)。
20.如权利要求1至19中任一项的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括各自以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用的PD-1抑制剂及CTLA-4抑制剂两者。
21.如权利要求9的方法，其中B为AVE1642或其抗原结合片段，并且所述一种或多种检查点抑制剂包括为派姆单抗的PD-1抑制剂。
22.如权利要求21的方法，其中所述[225Ac]-放射免疫缀合物以约30kBq至约120kBq/kg所述患者体重的剂量施用，及所述PD-1抑制剂以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。
23.如权利要求1至22中任一项的方法，其中所述患者患有癌症，所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、尤因氏(Ewing’s)肉瘤、多发性骨髓瘤及急性髓系白血病。
24.如权利要求1至23中任一项的方法，其中所述患者患有表达IGF-1R的实体瘤。
25.如权利要求1至24中任一项的方法，其中B能够结合至肿瘤相关抗原，且所述施用导致特异性针对所述肿瘤相关抗原的CD8+T细胞的增加。
26.如权利要求25的方法，其中所述施用导致来自所述患者的样品中的总CD8+T细胞群体的至少60％特异性针对所述肿瘤相关抗原。
27.如权利要求26的方法，其中所述样品为肿瘤样品。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1的方法，其包括向所述患者施用[225ac]-放射免疫缀合物，其中所述患者已接受或正在接受一种或多种检查点抑制剂。
3.如权利要求1的方法，其包括向所述患者施用[225ac]-放射免疫缀合物与一种或多种检查点抑制剂组合。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中所述螯合部分为dota。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化合物由式i表示：
6.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化合物由式ii表示：
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中所述靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。
8.如权利要求7的方法，其中b为胰岛素样生长因子1受体(igf-1r)抗体或其抗原结合片段、内皮唾酸蛋白(endosialin)(tem-1)抗体或其抗原结合片段或纤维母细胞生长因子受体3(fgfr3)抗体或其抗原结合片段。
9.如权利要求8的方法，其中b为igf-1r抗体或其抗原结合片段，其选自由芬妥木单抗(figitumumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、tab-199、ave1642、biib002、罗妥木单抗(robatumumab)及替妥木单抗(teprotumumab)、及其抗原结合片段组成的组。
10.如权利要求9的方法，其中b为ave1642或其抗原结合片段。
11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中所述[225ac]-放射免疫缀合物以约10kbq至约200kbq/kg所述患者体重的剂量施用。
12.如权利要求1至10中任一项的方法，其中所述[225ac]-放射免疫缀合物以约30kbq至约120kbq/kg所述患者体重的剂量施用。
13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括pd-1抑制剂、ctla-4抑制剂或其组合。
14.如权利要求13的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括pd-1抑制剂及ctla-4抑制剂两者。
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【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·布拉克，J·梅特卡夫，N·格林施坦，胡美多，J·F·瓦利安特，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：
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