【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及已知的药物活性化合物的新用途，特别是，其在治疗以免疫抑制为特征的病症(如放射性直肠炎)中的用途。
技术介绍
1、免疫系统是机体对抗外来或危险侵入物如微生物(例如细菌、病毒和真菌)、寄生虫(例如蠕虫)和癌细胞的天然防御。
2、免疫系统区分什么属于机体和什么不属于机体。免疫系统所识别的物质被称为“抗原”。在于其他方面健康的个体中，抗原如果被认为是危险的则会刺激机体内的免疫应答。正常的事件序列由以下组成：识别潜在有害的抗原，然后激活机体的免疫应答以动员和中和所述抗原。
3、先天免疫系统是主导且初次的免疫系统应答。它通过如下方式来运作：通过产生化学介质(细胞因子)将免疫细胞募集到感染部位，激活补体级联以鉴定细菌、激活细胞，以及鉴定和去除器官、组织、血液和淋巴中存在的外来物质。
4、损伤细胞响应于感染或刺激而释放的细胞因子往往导致炎症，这有助于建立对抗感染蔓延的物理屏障，并且在清除病原体后促进任何受损组织的愈合。
5、急性炎症阶段发生在感染或损伤开始时，并且由存在于组织中的细胞(例如巨噬细胞、树突细胞等)引发。这些细胞通过其模式识别受体(prr)之一经历激活，并且识别病原体相关分子模式(pamp)以释放炎症介质(例如组胺、缓激肽、5-羟色胺、白三烯和前列腺素)，这敏化疼痛受体，引起局部血管舒张，并且吸引吞噬细胞(例如嗜中性粒细胞)，从而通过释放召唤另外的白细胞和淋巴细胞的因子来触发免疫系统的其他部分。
6、先天免疫系统还激活高等脊椎动物免疫系统的次级链，称为适应性免
7、与先天免疫系统不同，适应性免疫系统对机体过去遇到的每种特定病原体具有特异性，并且在对特定病原体的初次应答后产生免疫记忆。这导致增强未来遇到该病原体时的应答。这是从病毒或细菌疾病中恢复的人此后(有时持续他们的余生)受到保护的过程，并且是疫苗接种过程的基础。
8、适应性免疫应答中涉及的关键细胞是两种不同类型的淋巴细胞，即b细胞和t细胞。在适应性免疫应答中，b细胞被激活以分泌抗体(免疫球蛋白)，所述抗体与抗原结合并使它失活，因此它不会造成损害，而t细胞则有助于鉴定和破坏外来或异常细胞。
9、适应性免疫导致获得病原体特异性受体，以为免疫系统应对未来的挑战做准备。然而，在一些情况下，适应性免疫系统无法区分有害和无害的异物(如花粉或食物分子)，从而导致过敏或过敏性病症(如哮喘和花粉症)，或导致自身免疫性病症，其中免疫系统可能攻击机体自身的组织，所述自身免疫性病症包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
10、免疫系统的其他障碍包括机体无法产生针对抗原的适当免疫应答的那些。这样的病症通常被称为“免疫缺陷”，其中患者是“免疫受损的”。
11、以免疫缺陷为特征的障碍或“免疫缺陷障碍”损害免疫系统使机体防御抗原的能力。结果，感染可能更容易发生，或者可能患上癌症，如淋巴瘤。许多患有免疫缺陷障碍的人还患有自身免疫性障碍。
12、原发性免疫缺陷障碍(pidd)通常是罕见的先天性障碍，它们经常是遗传的。此类障碍通常但并非总是在儿童期表现出来，并且可以根据受影响(缺失、数量减少、异常和/或功能失常)的免疫系统部分来表征，所述免疫系统部分包括：b细胞(体液免疫缺陷)；t细胞(细胞免疫缺陷)；吞噬细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞；吞噬细胞免疫缺陷)；和/或补体蛋白(补体缺陷)。体液免疫缺陷障碍是最常见的pidd，占超过一半。
13、继发性免疫缺陷障碍(sidd)更为常见，并且往往在生命后期发展。它们通常是其他原因的结果，所述其他原因包括年老、营养不良(特别是营养不足)、暴露于化学物质(包括药物)、慢性疾病或障碍(如糖尿病、hiv感染或癌症(包括白血病和淋巴瘤，其损害骨髓产生淋巴细胞的能力))或用于治疗障碍(如癌症)的化学疗法和/或放射疗法。
14、活性药物成分有时被设计成具有免疫抑制作用，这取决于它们预期要治疗的疾病。例子包括被给予以预防移植器官或组织排斥或被给予患有自身免疫性障碍的患者的那些，以及通常用于抑制各种障碍(如类风湿性关节炎)中由过度活跃的免疫系统引起的炎症的皮质类固醇。然而，诱导免疫抑制的明显副作用是，它影响机体抵抗感染的先天能力，如上所述。
15、当前对免疫缺陷障碍的治疗有些受限。除了通过良好的卫生预防感染外，还经常给予疫苗、抗病毒药和抗生素。另外，替代免疫系统的缺失部分有时是有效的，例如通过免疫球蛋白疗法(即用从免疫系统正常的人的血液中获得的抗体治疗患者)。
16、严重受影响的患者通常终生需要强化且频繁的治疗，并且他们的病症通常只能通过干细胞移植来矫正。基因疗法和胸腺组织移植有时是有帮助的，但是这些都是昂贵的并且只留给最致命的免疫缺陷障碍。
17、因此，对免疫缺陷障碍的更有效和/或更容易获得的治疗有明显的未满足的临床需求。
18、这里特别感兴趣的是放射疗法，其通过经由电离辐射对dna、脂质和蛋白质的直接作用来破坏(例如癌症)细胞而起作用。由于水构成了细胞的大部分，因此电离辐射导致产生氧自由基(ofr)。已知ofr的产生参与全身性炎症反应综合征的发展。ofr激活(除其他外)细胞因子的产生。细胞因子是参与全身性炎症反应进展的主要介质(closa等人,iubmblife,56,185(2004))。
19、放射性直肠炎是由于给予骨盆辐射以治疗癌症(如前列腺癌或宫颈癌)而对直肠造成持续损害而发生的直肠炎症。放射性直肠炎可以是急性的或慢性的，这取决于相对于放射疗法的时机，但是本质上是辐射剂量导致正常组织失去其修复损伤或从损伤中恢复的能力的结果。病因尚不清楚，但是已经有人提出，辐射后的全身性谷胱甘肽缺乏导致氧化损伤增加(do等人,gastroenterol.res.pract.(2011),doi:10.1155/2011/917941)。
20、如上所述，炎症是正常免疫应答的关键部分，因为它导致局部水平的愈合。另一方面，放射性直肠炎是这样的病症，其以损伤、损害和创伤为特征，但是其中患者的免疫应答受到抑制，因此局部炎症反应往往不导致正常的愈合过程，并且可以持续延长的时间段。此外，局部抗炎药(如皮质类固醇)具有通过进一步抑制免疫应答而使病情变得更糟的趋势。
21、因此，对使用这样的药剂的有效放射性直肠炎治疗有明显的未满足的临床需求，所述药剂直接能够恢复全身性免疫应答；能够治疗放射性直肠炎的症状，如下文所述，而不进一步损害患者的全身性免疫应答；或者能够同时做到这两件事，即减少那些症状，同时以具有免疫恢复作用或至少不具有免疫抑制作用的方式起作用。
22、孟鲁司特是口服活性非类固醇免疫调节化合物，其被经口施用至胃肠道，用于维持治疗和预防季节性过敏症状(参见例如hon等人,drug design,development andtherapy,8,839(2014))。它主要通过阻断白三烯d本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.孟鲁司特或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗免疫缺陷障碍的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述免疫缺陷障碍是选自以下的原发性免疫缺陷障碍：体液免疫缺陷障碍、细胞免疫缺陷障碍、体液和细胞联合免疫缺陷障碍、吞噬细胞免疫缺陷和/或补体缺陷。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述免疫缺陷障碍是继发性免疫缺陷障碍。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述障碍是由以下中的一种或多种引起的：年老、营养不良、慢性障碍、一种或多种药物和/或辐射。
5.根据权利要求4所述的用途，其中引起免疫抑制的所述慢性障碍选自：癌症和/或选自以下的血液障碍：再生障碍性贫血、白血病、多发性骨髓瘤和镰状细胞病；唐氏综合症；病毒感染；细菌感染；糖尿病；慢性肾病；肾病综合征；慢性肝炎；肝衰竭；系统性红斑狼疮；酒精中毒；慢性烧伤和/或手术。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述一种或多种药物选自：抗癫痫药物、免疫抑制剂、生物制剂、化疗药物和/或皮质类固醇。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述辐射是在治疗障碍期间施用的放射疗法
8.孟鲁司特或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗免疫系统受到抑制或免疫系统易于受到抑制的患者的以炎症和/或创伤为特征的病症的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述孟鲁司特或其药学上可接受的盐提供免疫恢复作用，同时促进与所述病症相关的创伤的恢复和/或愈合。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所述孟鲁司特或其药学上可接受的盐提供抗炎作用，而不损害所述患者的免疫系统。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中所述免疫抑制是因在治疗障碍期间施用的放射疗法导致的。
12.根据权利要求7或权利要求11所述的用途，其中正在通过所述放射疗法治疗的障碍是癌症。
13.根据权利要求7、11或12中任一项所述的用途，其中所述放射疗法靶向下腹部。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的用途，其中以炎症为特征的所述病症选自：放射性肠炎、放射性结肠炎、放射性肝炎、放射性脊髓炎、放射性阴道炎和放射性直肠炎。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述障碍是放射性直肠炎和/或包括以下中的一种或多种：急性放射性直肠炎、放射性结肠炎、辐射相关的血管扩张症和/或慢性放射性直肠病。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中将所述孟鲁司特或其药学上可接受的盐局部和外用施加。
17.根据权利要求16所述的用途，其中将所述孟鲁司特以凝胶的形式施加。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的用途，其中所述局部、外用应用是肛门直肠的。
19.一种孟鲁司特或其药学上可接受的盐，用于在治疗如权利要求1至15中任一项所定义的障碍的方法中使用。
20.一种治疗如权利要求1至15中任一项所定义的障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗患者的以免疫抑制为特征的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病症是如权利要求1至15中任一项所定义的障碍。
23.一种治疗免疫系统受损的患者的方法，所述方法包括向这样的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
24.一种用于恢复患者免疫系统的正常功能的方法，所述方法包括向这样的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗患者的以免疫抑制以及炎症和/或创伤为特征的辐射诱导的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
26.一种治疗患者的与辐射诱导的免疫缺陷障碍相关的炎症和/或创伤，同时恢复免疫系统的正常功能的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求19所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述方法包括以如权利要求16至18中任一项所定义的方式施用孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
28.根据前述权利要求中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中孟鲁司特的所述药学上可接受的盐是孟鲁司特钠。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.孟鲁司特或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗免疫缺陷障碍的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述免疫缺陷障碍是选自以下的原发性免疫缺陷障碍：体液免疫缺陷障碍、细胞免疫缺陷障碍、体液和细胞联合免疫缺陷障碍、吞噬细胞免疫缺陷和/或补体缺陷。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述免疫缺陷障碍是继发性免疫缺陷障碍。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述障碍是由以下中的一种或多种引起的：年老、营养不良、慢性障碍、一种或多种药物和/或辐射。
5.根据权利要求4所述的用途，其中引起免疫抑制的所述慢性障碍选自：癌症和/或选自以下的血液障碍：再生障碍性贫血、白血病、多发性骨髓瘤和镰状细胞病；唐氏综合症；病毒感染；细菌感染；糖尿病；慢性肾病；肾病综合征；慢性肝炎；肝衰竭；系统性红斑狼疮；酒精中毒；慢性烧伤和/或手术。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述一种或多种药物选自：抗癫痫药物、免疫抑制剂、生物制剂、化疗药物和/或皮质类固醇。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述辐射是在治疗障碍期间施用的放射疗法。
8.孟鲁司特或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗免疫系统受到抑制或免疫系统易于受到抑制的患者的以炎症和/或创伤为特征的病症的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述孟鲁司特或其药学上可接受的盐提供免疫恢复作用，同时促进与所述病症相关的创伤的恢复和/或愈合。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所述孟鲁司特或其药学上可接受的盐提供抗炎作用，而不损害所述患者的免疫系统。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中所述免疫抑制是因在治疗障碍期间施用的放射疗法导致的。
12.根据权利要求7或权利要求11所述的用途，其中正在通过所述放射疗法治疗的障碍是癌症。
13.根据权利要求7、11或12中任一项所述的用途，其中所述放射疗法靶向下腹部。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的用途，其中以炎症为特征的所述病症选自：放射性肠炎、放射性结肠炎、放射性肝炎、放射性脊髓炎、放射...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·I·萨穆埃尔松，
申请(专利权)人：艾缇亚上海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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