肽和多糖的新缀合物制造技术

本文提供了一种缀合物，所述缀合物是一个或多个线性多糖链与肽之间形成的，所述肽选自如下所定义的肽组分(a)、(b)、(c)或(d)中的一种或多种：(a)式I的肽组分，A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽和多糖的新缀合物


[0001]本专利技术涉及新肽缀合物，此类肽缀合物在人类医学中的用途，并且涉及包含所述肽的药物组合物。特别地，本专利技术涉及这些缀合物和组合物在治疗例如炎症中的用途。

技术介绍

[0002]炎症典型地表征为对例如微生物、某些抗原、受损害的细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织反应。炎症反应通常是一种保护机制，所述保护机制用于破坏、稀释或隔离有害剂和受损伤的组织，以及用于引发组织愈合。
[0003]炎症可能是由物理创伤、感染、一些慢性疾病(例如，银屑病和自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如，作为过敏反应的一部分)导致的。可能涉及一系列复杂事件，其中炎性介质增加局部血管的血流量和扩张，导致发红和发热、体液渗出，通常导致局部肿胀、白细胞迁移到发炎区域中以及疼痛。
[0004]许多病症/障碍以异常的、组织损害性的炎症为特征和/或由其引起。此类病症典型地以激活免疫防御机制为特征，导致对宿主的危害大于益处的作用，并且通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、体温过高、疼痛、瘙痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或功能丧失相关。例子包括炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、肾小球肾炎和移植排斥。
[0005]典型地，一系列复杂事件会导致炎性变化，诸如通过局部血管扩张导致的血流量增加，从而导致发红和发热、白细胞和血浆的外渗，通常导致局部肿胀、感觉神经的激活(导致一些组织疼痛)和功能丧失。这些炎性变化是由一连串细胞事件和生化事件触发的，所述事件涉及像嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的细胞，以及诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧类的炎症介质。
[0006]此外，炎症在伤口愈合过程中起关键作用。因此，伤口和烧伤可以归类为与炎症相关的病症。本领域的传统观念是抗炎药物不应被直接应用于开放性伤口，因为这将不利于伤口愈合的进展。
[0007]纤维化是由发炎或受损害组织中及周围的纤维结缔组织(细胞外基质(ECM)的组分，诸如胶原蛋白和纤连蛋白)的过度积聚所定义的。尽管胶原蛋白沉积通常是伤口愈合的可逆部分，但如果组织损伤很严重，或者伤口愈合反应本身变得失调，胶原蛋白沉积通常可能演变为逐渐不可逆的纤维化反应。此外，已知纤维化是许多慢性炎性疾病以及终末期肝病、肾病、特发性肺纤维化(IPF)和心力衰竭的发病和死亡的主要原因。它也是许多慢性自身免疫疾病的病理特征，诸如硬皮病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮。纤维化也可影响许多进行性肌病、转移和移植物排斥的发病机理。
[0008]贻贝粘附蛋白(MAP)(也称为贻贝(Mytilus edulis)足丝蛋白(mefp))是由海洋贝类物种(诸如贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Perna viridis))分泌的蛋白质。已从贻贝产生十一种已鉴定的独立粘附蛋白亚型，包括胶原蛋白pre
‑
COL
‑
P、pre
‑
COL
‑
D和pre
‑
COL
‑
NG；贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远
端丝基质蛋白)；和mfp蛋白mfp
‑
2(有时称为“mefp
‑
2”，下文可互换使用)、mfp
‑
3/mefp
‑
3、mfp
‑
4/mefp
‑
4、mfp
‑
5/mefp
‑
5、mfp
‑
6/mefp
‑
6以及最优选的mfp
‑
1/mefp
‑
1(参见，例如Zhu等人,Advances in Marine Science,2014,32,560
‑
568和Gao等人,Journal of Anhui Agr.Sci.,2011,39,19860
‑
19862)。
[0009]mefp
‑
1的重要部分由70至90个串联的以下十肽重复组成：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:1；参见Waite,Int.J.Adhesion and Adhesives,1987,7,9
‑
14)。此十肽序列可以作为天然存在的MAP的低分子量衍生物被分离，或者可以例如如Yamamoto在J.Chem.Soc.,Perkin T rans.,1987,1,613
‑
618中所述合成。还参见Dalsin等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,4253
‑
4258。
[0010]还公开了十肽的类似物，尤其是Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys(SEQ ID No:2)。参见，例如，US 5,616,311和WO 96/39128。
[0011]例如Tam,Proc.Natl.Acad.,Sci.USA,1988,85,5409
‑
5413；Rao等人,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,6975
‑
6976；US 5,229,490和WO 2010/038220中公开了赖氨酸氨基酸残基用于制备多抗原肽的用途。
[0012]已经公开了基于肽的支架作为药物递送媒介物的用途。参见例如，Brokx等人,J.Control.Release,2002,78,115
‑
123。
[0013]透明质酸(HA)和透明质酸钠被广泛用于制备用于组织工程的生物材料(参见例如，Khunmanee等人,J.Tissue Eng.,2017,8,1
‑
16)。HA是一种天然存在的多糖，广泛分布于整个人体的结缔、上皮和神经组织中。它是滑液的主要组分，并且是滑液的主要润滑组分之一。它也是关节软骨的重要组分，并且在软骨抗压迫中发挥作用。作为皮肤的主要组分，它参与组织修复，并且还有助于组织流体动力学、运动和细胞增殖。作为细胞外基质的主要组分，它在组织再生、炎症反应和血管生成(皮肤伤口修复阶段)中具有关键作用。
[0014]HA可以与水形成凝胶。这使其作为关节内注射剂而可用于骨关节炎，以及在皮肤治疗中作为皮肤填充剂用于在整容手术中治疗面部皱纹。HA被美国食品药品本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，所述缀合物是一个或多个线性多糖链与肽之间形成的，所述肽组分选自如下所定义的肽组分(a)、(b)、(c)或(d)中的一种或多种：(a)式I的肽组分，A
‑
Q
‑
B I其中：A和B独立地代表Z或A1‑
Q1‑
B1；Q代表式II的结构片段，其中：波浪线代表Q与A和/或B的附接点；并且m代表1至4的整数；A1和B1独立地代表Z或A2‑
Q2‑
B2；A2和B2独立地代表Z或Z
‑
Q3‑
Z；Q1、Q2和Q3独立地代表式III的结构片段，其中：与NH基团相邻的波浪线分别代表Q1、Q2和Q3与A1和/或B1、A2和/或B2和Z的附接点；并且与O原子相邻的波浪线分别代表Q1、Q2和Q3与Q、Q1和Q2的附接点；并且m是如上所定义的；在采用它的每种情况下，Z代表具有以下氨基酸序列的肽组分：[W
‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U
‑
X2‑
Y]
n
‑
W
‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U
‑
X2‑
Y
‑‑‑
(SEQ ID No:3)其中：虚线代表Z与所述分子的其余部分的附接点；n代表0或1至4的整数；并且在采用它们的每种情况下：W不存在或代表1或2氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、DOPA和3,4
‑
二氢肉桂酸(HCA)残基，条件是当存在时，所述HCA残基位于肽序列Z的N末端；
X1代表Pro、Hyp或diHyp；U代表Tyr、DOPA或单键；X2代表Ser、Pro、Hyp或diHyp；Y代表单键或代表1至5氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr；或(b)具有以下氨基酸序列的肽组分：[Ala
‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U
‑
X2‑
Y]
p
‑
Ala
‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U
‑
X2‑
Y
‑
G(SEQ ID No:4)其中：p代表1至4的整数；G不存在或代表DOPA或多巴胺；并且X1、U、X2和Y是如上文所定义的；或(c)具有以下氨基酸序列的肽组分：W
‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U
‑
X2‑
Y
‑
G(SEQ ID No:5)其中W、X1、U、X2、Y和G是如上文所定义的；或(d)具有以下氨基酸序列的肽组分：K
‑
W1‑
Lys
‑
X1‑
Ser
‑
U1‑
X2‑
Y1‑
I
‑
J(SEQ ID No:6)其中K代表任选的N末端HCA基团：W1可以不存在或代表1或2氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Ser、Lys、Ala和DOPA；U1代表Tyr、DOPA或单键；Y1代表单键或代表Y；I代表Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；并且J代表Lys或不存在；并且X1、X2和Y是如上文所定义的，以及所述缀合物的区域异构体、立体异构体、以及药学上或化妆品可接受的盐。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述多糖链是透明质酸。3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中X1代表Pro。4.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，X2代表Pro或Hyp。5.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中W代表HCA、HCA
‑
Ala
‑
、Ala、DOPA、Lys
‑
Ala或DOPA
‑
Ala
‑
。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中W代表HCA、HCA
‑
Ala
‑
、DOPA、或DOPA
‑
Ala
‑
。7.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中Y代表4氨基酸序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。8.根据权利要求7所述的缀合物，其中Y代表选自以下的组的氨基酸序列：
‑
Hyp
‑
Y1‑
Y2‑
Lys
‑
和
‑
Thr
‑
Y1‑
Y2‑
Lys
‑
，其中Y1和Y2各自独立地选自以下的组：Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。9.根据权利要求7所述的缀合物，其中由Y定义的氨基酸序列选自以下的组：
‑
Pro
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
、
‑
Pro
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
、
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Pro
‑
Lys
‑
、
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Pro
‑
Lys
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑
、
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑
、
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑
、
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
、
‑
Thr
‑
Tyr
‑
、
‑
Pro
‑
Thr
‑
、
‑
Thr
‑
DOPA
‑
、
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
、
‑
Tyr
‑
Pro
‑
Lys
‑
、
‑
DOPA
‑
Pro
‑
Lys、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
、
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑
DOPA
‑
、
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys和
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA。10.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中m代表4。11.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中A和B均代表Z或均代表A1‑
Q1‑
B1。12.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中A1和B1均代表Z或均代表A2‑
Q2‑
B2。13.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中A2和B2均代表Z或均代表Z
‑
Q3‑
Z。14.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中n是0。15.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中G不存在。16.根据权利要求15所述的缀合物，其中如在(b)中所定义的肽组分包含以下氨基酸序列：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys(SEQ ID No:7)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys(SEQ ID No:8)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:9)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:10)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:11)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:12)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:13)；或Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys(SEQ ID No:14)。17.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中U代表Tyr和/或W代表Ala
‑
。18.根据权利要求17所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中的Z选自以下的组：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:2)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:1)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:15)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:16)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:17)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑
(SEQ ID No:18)；和
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:19)。19.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中U代表Tyr和/或W代表Lys
‑
Ala
‑
。20.根据权利要求19所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中的Z选自以下的组：Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑‑‑
(SEQ ID No:37)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Hyp
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:38)；和Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:39)。21.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中U代表Tyr和/或W代表HCA
‑
、HCA
‑
Ala
‑
、DOPA
‑
或DOPA
‑
Ala
‑
。22.根据权利要求21所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中的Z选自以下的组：HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:45)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:46)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:47)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:48)；DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:49)；DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:50)；DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:51)；和DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:52)。23.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中U代表DOPA和/或W代表Ala或Lys
‑
Ala
‑
。24.根据权利要求23所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中的Z选自以下的组：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:65)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:66)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:67)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Hyp
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:68)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:69)；和Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:70)。25.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中U代表DOPA和/或W代表HCA
‑
、HCA
‑
Ala
‑
、DOPA
‑
或DOPA
‑
Ala
‑
。26.根据权利要求25所述的缀合物，其中Z选自以下的组：HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:94)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:95)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:96)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:96)；
DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:98)；DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:99)；DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:100)；DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:101)；和DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:102)。27.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中，A和B均代表Z，一个或两个A基团代表：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:1)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:2)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:15)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:16)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:45)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:48)；DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:51)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:65)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:67)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:94)；DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:99)；或DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:100)，并且Q代表Lys片段。28.根据权利要求1至26中任一项所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中，A和B均代表A1‑
Q1‑
B1，A1和B1均代表Z，一个或两个Z基团代表：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:1)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:2)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:15)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:16)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Hyp
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:38)；Lys
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑‑‑
(SEQ ID No:39)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:45)；HCA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:46)；DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:51)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:65)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:66)；HCA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:96)；DOPA
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Ala
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:98)；或DOPA
‑
Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Hyp
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:100，并且Q1代表Lys片段。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的缀合物，其中在(a)中所定义的肽组分中，A和B均代表A1‑
Q1‑
B1，A1和B1均代表A2‑
Q2‑
B2，A2和B2均代表Z，一个或两个Z基团代表：Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
DOPA
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:1)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp
‑
Hyp
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Lys
‑‑‑
(SEQ ID No:2)；Ala
‑
Lys
‑
Pro
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Hyp<...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC，
申请(专利权)人：艾缇亚上海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：