硫酸乙酰肝素-骨化三醇偶联物，包含其的乙酰肝素酶响应性纳米粒，其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了硫酸乙酰肝素

【技术实现步骤摘要】
硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，包含其的乙酰肝素酶响应性纳米粒，其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，包含其的乙酰肝素酶响应性纳米粒，其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]乳腺癌位居女性癌症发病率首位，化疗仍是乳腺癌治疗的经典临床选择。然而，传统剂型的细胞毒性化疗药物对所有快速分裂的细胞均具有非选择性的毒性，导致全身用药治疗效率低和产生严重的毒副作用，极大地限制了化疗的临床应用。
[0003]骨化三醇(Calcitriol，CTL)是生物活性最强的维生素D代谢物，具有多种生物活性，例如通过与维生素D受体(VDR)结合抗肿瘤细胞增殖、促凋亡、促分化和抑制肿瘤转移等。CTL与化疗药物的联合使用可增强抗肿瘤效果，并能对抗紫杉烷类化疗药物引起的转移。然而在临床上，有效剂量的游离维生素D会引起高钙血症。
[0004]因此CTL需要合适的载体，促进其在肿瘤细胞中的积累并减少在正常组织中的分布。

技术实现思路

[0005]本专利技术将CTL与硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)共价偶联得到了一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物(HS
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CTL)，其可以作为CTL的前药，促进CTL在肿瘤细胞中的积累并减少在正常组织中的分布。
[0006]研究表明，通过将HS与多西他赛(DTX)共价偶联得到的硫酸乙酰肝素
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多西他赛偶联物(HS
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DTX)对乳腺癌细胞具有较强毒性，而对非癌乳腺上皮细胞毒性很低，在荷瘤小鼠体内显著降低了DTX的毒副作用。
[0007]本专利技术经研究发现，HS
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DTX和HS
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CTL可以在水性介质中自组装成纳米粒。初步研究表明，所得纳米粒可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和划痕愈合，并显著抑制乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长。
[0008]因此，本专利技术的一个目的是提供一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供上述硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供上述硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物用于制备药物的用途。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含根据本专利技术的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含根据本专利技术的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物以及硫酸乙酰肝素
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多西他赛偶联物。
[0013]本专利技术的再一个目的是提供包含上述硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物和硫酸乙酰肝素
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多西他赛偶联物的乙酰肝素酶响应性纳米粒。
[0014]本专利技术的又一个目的是提供上述乙酰肝素酶响应性纳米粒的制备方法。
[0015]本专利技术的还一个目的是提供上述乙酰肝素酶响应性纳米粒用于制备药物的用途。
[0016]本专利技术的还一个目的是提供一种药物组合物，其包含上述乙酰肝素酶响应性纳米粒。
[0017]一个方面，本专利技术提供了一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物(HS
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CTL)，其中，骨化三醇共价结合至硫酸乙酰肝素。
[0018]特别地，本专利技术的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的重均分子量可以为5000至20000，优选为10000至20000，分子量分布为2至4，优选为2至3，其中分子量分布是通过用重均分子量除以数均分子量所得到的值。
[0019]特别地，本专利技术的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物中，基于硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的总重，骨化三醇的含量为5wt％
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15wt％，优选为8wt％
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15wt％。
[0020]硫酸乙酰肝素(HS)是一种细胞外基质成分，可由所有细胞类型产生。它是可与核心蛋白共价连接形成蛋白多糖的糖胺聚糖。它的结构非常多样，因为它在合成过程中经历了大量的硫酸化和差向异构化过程，因此没有单一的HS结构。
[0021]本专利技术中，硫酸乙酰肝素可以为市售硫酸乙酰肝素或者由市售的硫酸乙酰肝素盐得到。例如，可以将市售的硫酸乙酰肝素钠经酸化(例如经阳离子树脂柱处理)得到硫酸乙酰肝素。
[0022]一般而言，硫酸乙酰肝素可以用下式I表示，但是不限于此；
[0023][0024]这里的n为正整数，表示单体单元重复的数量，与聚合物的分子量相关。
[0025]骨化三醇可以用下式II表示：
[0026][0027]在实施方式中，所述HS
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CTL可以具有如下的结构：
[0028][0029]其中，HS表示硫酸乙酰肝素，CTL表示骨化三醇，m为正整数，表示连接至硫酸乙酰肝素链上的骨化三醇的个数，其中m优选为2
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5。在实施方式中，所述HS
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CTL可以如下得到：将硫酸乙酰肝素与丁二酸酐经酯化反应得到侧链带有羧基的丁二酸酐化硫酸乙酰肝素，然后骨化三醇可以通过其上的羟基中的任何一个与上述丁二酸酐化硫酸乙酰肝素的羧基发生酯化反应。
[0030]在本专利技术提出的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的基础上，本领域技术人员可以选择本领域中适合的有机反应将硫酸乙酰肝素与骨化三醇共价偶联而得到本专利技术硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物。因此，本专利技术硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法不限于在本文中公开的合成路线。
[0031]特别地，本专利技术提供了一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法，包括以下步骤：
[0032](1)将硫酸乙酰肝素与丁二酸酐经酯化反应得到丁二酸酐化硫酸乙酰肝素，合成反应式如下：
[0033][0034](2)将丁二酸酐化硫酸乙酰肝素与骨化三醇经酯化反应得到硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，合成反应式如下：
[0035][0036]更特别地，本专利技术的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法包括以下步骤：
[0037]步骤A：三丁胺化硫酸乙酰肝素的合成
[0038]将硫酸乙酰肝素水溶液用三丁胺调pH至6
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7，干燥后即得三丁胺化硫酸乙酰肝素；
[0039]步骤B：丁二酸酐化硫酸乙酰肝素的合成
[0040]取步骤A中制得的三丁胺化硫酸乙酰肝素和丁二酸酐经酯化反应获得丁二酸酐化硫酸乙酰肝素；
[0041]步骤C：硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的合成
[0042]取步骤B中制得的丁二酸酐化硫酸乙酰肝素和骨化三醇经酯化反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物(HS
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CTL)，其中，骨化三醇共价结合至硫酸乙酰肝素。2.根据权利要求1所述的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，其中，所述HS
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CTL的重均分子量为5000至20000，优选为10000至20000，分子量分布为2至4，优选为2至3，特别地，基于HS
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CTL的总重，骨化三醇的含量为5wt％
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15wt％，优选为8wt％
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15wt％。3.根据权利要求1所述的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，其中，所述HS
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CTL具有如下的结构：其中，HS表示硫酸乙酰肝素，CTL表示骨化三醇，m为正整数，表示连接至硫酸乙酰肝素链上的骨化三醇的个数，其中m优选为2
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5。4.一种硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法，包括以下步骤：(1)将硫酸乙酰肝素与丁二酸酐经酯化反应得到丁二酸酐化硫酸乙酰肝素，合成反应式如下：(2)将丁二酸酐化硫酸乙酰肝素与骨化三醇经酯化反应得到硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物，合成反应式如下：
5.如权利要求1
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3中任一项所述的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物或如权利要求4所述的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物的制备方法制备得到的硫酸乙酰肝素
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骨化三醇偶联物用于制备药物的用途。6.一种药物组合物，其包含如权利要求1
‑
3中任一项所述的硫酸乙酰肝素<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，黄鑫，郎天群，郑众，尹琦，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：