一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体的制备及其应用制造技术

本发明专利技术属于纳米医学抗肿瘤前药及递药载体设计领域，主要涉及一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体的制备及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术的聚合物前药修饰的配位化学动力载体的构建方式为聚合物前药以物理或配位作用修饰在纳米配位载体表面，经体内外药效实验证明，可同步增加肿瘤组织中的过氧化氢源和铁源，并通过芬顿反应产生高活性活性氧实现化疗

【技术实现步骤摘要】
一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体的制备及其应用


[0001]本专利技术属于纳米医学抗肿瘤前药及递药载体设计领域，主要涉及一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体的制备及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]随着科学技术的进步，以往许多致命性疾病均得到了有效的治疗，但恶性肿瘤依然是导致人类死亡的主要原因之一。在人口趋于老龄化的今天，人们对生命健康越来越重视，对癌症患者的治疗需求日益迫切。临床上对癌症患者的主要治疗方法有手术治疗、放化疗和免疫疗法等。其中，早期肿瘤手术治疗能取得良好的效果，但由于国内癌症患者早期检出率较低，手术治疗对于国内大部分的晚期癌症患者都存在高复发，疗效差的问题，而仅有少部分患者能获益于免疫治疗。因此，化疗依旧是肿瘤治疗的主要手段，但其依旧存在全身毒副作用高，疗效较差的问题。开发新型高效低毒的肿瘤治疗手段是临床之急需。
[0003]化学动力学疗法(CDT)，主要通过亚铁离子等催化剂将低活性的过氧化氢通过芬顿反应转化为高细胞毒性的羟自由基，进而对肿瘤细胞进行杀伤的治疗方法，其被证明是一种切实有效的肿瘤特异性氧化治疗方式。相较于需要借助外源性能量触发的光动力疗法与声动力疗法，CDT疗法利用肿瘤细胞内源性高过氧化氢环境，具有先天的肿瘤选择性，并且治疗不受肿瘤位置局限，在肿瘤治疗领域具有极大的潜力。但是，如何提高细胞内的过氧化氢浓度和亚铁离子的浓度，以及如何提高药物在肿瘤部位的蓄积，是CDT疗法治疗的难点。
[0004]有研究报导通过向肿瘤部位递送四氧化三铁纳米粒用于肿瘤的CDT治疗，但是该含铁无机纳米载体需要在pH 2～4的酸性条件下才能释放游离铁离子，因而其增加肿瘤组织中游离铁离子的浓度效果十分有限，仅能在载体表面产生芬顿反应，极大影响了其在肿瘤CDT疗法中的应用。也有研究通过直接递送葡萄糖氧化酶作为过氧化氢源来达到饥饿疗法和化学动力学疗法治疗肿瘤的目的，但是直接递送葡萄糖氧化酶存在稳定性差以及肿瘤靶向效果差的问题。为了提高化学动力学疗法的治疗效果，研究者们专注于通过药物载体来同步递送过氧化氢源和亚铁源，以期实现强效的CDT治疗效果。但以上载体在制备过程中不可避免引入有机溶剂，过程复杂，且由于亚铁离子易被氧化，难以向肿瘤组织的稳定递送足量亚铁源。此外，过氧化氢源及铁源在血循环及正常组织的不可控释放，也导致对正常组织的毒副作用。因此，开发一种可于肿瘤组织中响应释放药物，并可稳定递送足量亚铁源及过氧化氢源的递药载体是目前CDT疗法面临的技术难题之一。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，以氯化血红素(亚铁源)和锌离子形成配位纳米载体核心，同时将硼替佐米(过氧化氢源)以pH敏感硼酸酯键共价修饰到透明质酸长链上，最后将二者共组装，构建了pH响应硼
替佐米透明质酸前药修饰的氯化血红素配位纳米载体，以期实现过氧化氢源和铁源在肿瘤部位的高效共递送，实现高效的化疗
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化学动力学治疗的协同。该配位载体通过透明质酸介导的主动靶向作用聚集在肿瘤部位，肿瘤部位的偏酸性环境触发硼替佐米原形药释放，引起肿瘤部位大量的过氧化氢堆积，同时氯化血红素配位核心通过其优越的过氧化物酶活性将过氧化氢转化成强氧化活性羟自由基，从而实现高效的肿瘤杀伤作用。
[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术的两大难点，一是实现CDT疗法中过氧化氢源和亚铁源在时空上的稳定共递送，提供高效治疗三阴性乳腺癌等实体瘤的治疗策略，二是通过高分子聚合物靶向、刺激敏感释药的手段提高药物在肿瘤部位的蓄积，降低对正常组织的毒副作用。
[0007]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0008]一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，其特征在于，包含聚合物前药以及配位纳米载体；所述配位纳米载体包含金属离子与有机药物配体；所述聚合物前药为共价药物偶连物，其偶联方式为“小分子药物
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刺激响应敏感键
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高分子聚合物”；所述聚合物前药修饰的配位化学动力载体的构建方式为聚合物前药以物理或配位作用修饰在纳米配位载体上。
[0009]在其中一些实施例中，所述金属离子包括但不限于以下一种或多种：钙离子、铜离子、锌离子、锰离子、钴离子或铁离子；所述有机药物配体包括但不限于血红素、二茂铁等含有羧基、氨基等可配位结构的有机分子；所述纳米配位载体通过金属离子与有机药物配体的配位作用制备。
[0010]在其中一些实施例中，所述纳米配位载体通过溶剂热法及高压均质制备；所述溶剂热法的溶剂包括但不限于去离子水、无水乙醇等；所述溶剂热法的反应温度可以是60～100℃，反应时间可以是4～48h；所述高压均质后得到的纳米配位载体的粒径为20～500nm。
[0011]在其中一些实施例中，所述聚合物前药中的小分子药物包括但不限于硼替佐米、伊沙佐米、丰加霉素、双氢青蒿素、喜树碱、肉桂醛或顺铂等能在细胞内产生过氧化氢的小分子。
[0012]在其中一些实施例中，所述聚合物前药中的刺激响应敏感键，可响应于肿瘤微环境或肿瘤细胞中的pH、谷胱甘肽、活性氧或高表达的酶；所述肿瘤组织高表达的酶包括但不限于基质金属蛋白酶、弗林蛋白酶、豆荚蛋白酶、FAP
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α酶或组织蛋白酶等。
[0013]在其中一些实施例中，所述高分子聚合物包括但不限于透明质酸、岩藻多糖、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乳酸、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等；所述高分子聚合物的分子量为2k～50w。
[0014]本专利技术的另一个目的在于提供一种上述的聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体在制备用于实体肿瘤治疗药物中的用途。
[0015]在其中一些实施例中，所述的一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体可同步增加肿瘤组织中的过氧化氢源和铁源，并通过芬顿反应产生高活性活性氧实现化疗
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化学动力学治疗的协同。
[0016]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0017]本专利技术设计合成的一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体可通过透明质酸的主动靶向作用在肿瘤部位蓄积，在肿瘤部位刺激响应断键，释放硼替佐米原形药物，进
而产生大量过氧化氢，同时氯化血红素
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锌配位载体将过氧化氢转化成毒性更高的羟自由基，实现氧化应激的级联放大作用。本专利技术实现了过氧化氢源和铁源同步靶向递送于肿瘤部位问题，实现了对三阴性乳腺癌等实体瘤的高效、低毒的治疗策略。
附图说明
[0018]以下对本专利技术中的附图进行详细说明：
[0019]图1为实施例1中硼替佐米透明质酸前药的核磁氢谱图。
[0020]图2为实施例2或3中氯化血红素
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锌的配位载体和载硼替佐米透明质酸前药氯化血红素
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锌的配位载体的动态光散射粒径图和Zeta电位图；
[0021]其中图2A是氯化血红素
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锌的配位载体载本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，其特征在于，包含聚合物前药以及配位纳米载体；所述配位纳米载体包含金属离子与有机药物配体；所述聚合物前药为共价药物偶连物，其偶联方式为“小分子药物
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刺激响应敏感键
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高分子聚合物”；所述聚合物前药修饰的配位化学动力载体的构建方式为聚合物前药以物理或配位作用修饰在纳米配位载体上。2.根据权利要求1所述的一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，其特征在于，所述金属离子包括但不限于以下一种或多种：钙离子、铜离子、锌离子、锰离子、钴离子或铁离子；所述有机药物配体包括但不限于氯化血红素、二茂铁等含有羧基、氨基等可配位结构的有机分子；所述纳米配位载体通过金属离子与有机药物配体的配位作用制备。3.根据权利要求1所述的一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，其特征在于，所述纳米配位载体通过溶剂热法及高压均质制备；所述溶剂热法的溶剂包括但不限于去离子水、无水乙醇等；反所述溶剂热法的反应温度可以是60～100℃，反应时间可以是4～48h；所述高压均质后得到的纳米配位载体的粒径为20～500nm。4.根据权利要求1所述的一种聚合物前药修饰的配位纳米化学动力载体，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵春顺，关梓琳，黄艳娟，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：