糖胺聚糖的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及将药物与糖胺聚糖，例如透明质酸(HA)缀合的化合物，其中所述药物用于治疗多种疾病，例如炎症、自身免疫疾病、过敏症、感染且优选地，癌症。本发明专利技术的缀合化合物可通过用作靶药物递送载体的糖胺聚糖与CD44细胞表面受体的相互作用来增加药物在疾病的特定位点的浓度，然后增强定点递送的(site

【技术实现步骤摘要】
糖胺聚糖的化合物、其制备方法及用途
[0001]本申请为中国专利申请号201480052224.5(专利技术名称：糖胺聚糖的化合物、其制备方法及用途；申请日：2014年06月27日)的分案


[0002]本专利技术涉及由与药物缀合的糖胺聚糖组成的化合物，并且也涉及该化合物的制备方法和用途。

技术介绍

[0003]细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是响应于刺激而调节细胞功能和相互作用的相互作用分子的动态组合。一类细胞外基质大分子，糖胺聚糖，是已知参与大量正常和不正常的生物过程的分子，所述生物过程包括细胞迁移(migration)、分化(differentiation)、增殖(proliferation)、免疫反应(immune response)和细胞骨架的组织(cytoskeletal organization)。
[0004]糖胺聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)是包括重复性二糖单元(disaccharide units)的无支链的聚合物。这些二糖单元总是包含氨基糖(N
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乙酰葡糖胺或N
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乙酰半乳糖胺)，所述氨基糖在大多数情况下是硫酸化(sulfated)，第二种糖通常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。由于GAGs的大部分糖残基上羧基或硫酸根(sulfate)的存在，GAGs是高度带负电荷的，且因此，GAGs是强亲水性的。GAGs往往采取高度延展的构象，并形成空间填充性且耐压缩力的基质。已通过其糖残基、这些残基之间的键的类型以及硫酸根基团的数目和位置区分了四组主要的GAGs。它们包括：(1)透明质酸(hyaluronan，HA)，(2)硫酸软骨素(chondroitin sulphate)及硫酸皮肤素(dermatan sulfate)，(3)硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)及肝素(heparin)，以及(4)硫酸角质素(keratan sulfate)。
[0005]透明质酸(Hyaluronan，也称为hyaluronic acid、hyaluronate或HA)是GAGs中最简单的。其由非硫酸化的二糖单元，具体地，N
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乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸，的规律性重复序列组成。其分子量可从400道尔顿(二糖)至超过数百万道尔顿变化。其可以以不同的量存在于所有组织，例如皮肤、软骨和眼睛中，并且以流体形式存在于大部分成体动物中。其在早期胚胎中尤为丰富。在关节软骨中，透明质酸可形成对于软骨功能非常重要的大的聚集物。此外，细胞运动性和免疫细胞的粘附通过细胞表面受体RHAMM(针对透明质酸介导的运动性的受体)和CD44介导。
[0006]HA由单一蛋白酶，透明质酸合成酶(Hyaluronan synthetas,HAS)介导，在细胞表面的内膜处受到生长中的聚合物挤压而直接合成，合成时透明质酸会被挤出细胞外部。相比之下，其他的GAGs在细胞内部高尔基体内被合成并与一些核心蛋白结合，然后通过胞吐作用释放。脊椎动物组织中的体内HA降解通过顺序性地去除糖的透明质酸酶和外切糖苷酶(exoglycosidase)介导。哺乳动物型透明质酸酶同时具有水解和转糖苷酶活性并可降解透明质酸和软骨素。在结缔组织中，透明质酸与水结合的水合作用会在组织之间形成空间，从而产生有利于细胞运动和增殖的环境。透明质酸在与细胞运动性有关的生物学现象中扮演
关键作用，所述与细胞运动性有关的生物学现象包括快速发育、再生、修复、胚胎发生、胚胎发育、伤口愈合、血管生成以及肿瘤发生。
[0007]CD44(也称作Pgp
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1、Hermes
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3、HCAM或ECMR III)是具有85kDa至90kDa的分子量的广泛表达的糖蛋白。CD44是糖胺聚糖，透明质酸(HA)的主要细胞表面受体。尽管CD44特异性结合HA，但是某些包含硫酸软骨素的蛋白多糖也可被识别。CD44在多种细胞和生理学功能中发挥作用，包括粘附或迁移至HA，HA降解和肿瘤转移。CD44还已被证明在细胞外基质结合、细胞迁移、淋巴细胞激活、淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)和支气管平滑肌细胞的增殖中发挥作用(Gunthert等,1991,A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells,5；65(1):13
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24)。CD44受体在其细胞外结构域的可变区域显示出复杂的选择性剪接模式。CD44似乎是特别重要的HA白细胞(leukocyte)受体，并因此可能在哮喘的发病机制中发挥作用。此外，在对照组小鼠的实验性哮喘中增加的HA水平在抗体治疗的小鼠中明显减少，证实了CD44在HA代谢中的作用(具体地，在高分子量HA分解为促炎性低分子量形式时)。这是特别重要的，因为HA衍生的寡糖可结合并激活Toll受体(Toll
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like receptor)。因此，这些结果对于抗CD44的治疗效果具有高度意义。
[0008]HA
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CD44相互作用可能在发育、炎症、T细胞募集与活化、肺部炎症和肿瘤生长与转移中发挥重要作用。已在许多癌症，包括胃部的癌症中发现了选择性剪接的CD44转录产物的改变的表达(F Reihani
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Sabet等,2003,Effects of Inflammation and H.pylori Infection on Expression of CD44 Variant Exons in Gastric Tissue,Journal of Sciences,14:11
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16)。
[0009]由于CD44受体的过表达，恶性肿瘤细胞(malignant tumor cells)能够选择性地摄入比正常结缔组织或间质细胞(mesenchymal cell)更多的生物缀合物(bioconjugates)。若干研究显示，HA合成和摄入与癌症进展和转移潜力相关联。某些肿瘤，包括在肺部发现的许多肿瘤，具有过表达CD44细胞表面标志物的情形。已知乳腺癌细胞具有比正常细胞多的HA摄入，需要HA用于高P
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糖蛋白表达，而高P
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糖蛋白表达是产生多重耐药性(multi
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drug resistance)的主要促成因素。此外，浸润性(invasive)乳腺癌细胞过表达HA的主要受体CD44，并依赖于高浓度的CD44内化的HA增殖。因此，带有HA的化疗药物纳米缀合物(nanoconjugates)可有效对抗淋巴转移(Eliaz,R.E.等,2004,Liposome
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encapsulated doxorubicin targeted to CD44:a strategy to kill CD44
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overexpressing tumor cells,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由糖胺聚糖与活性化合物组成的缀合物，其中所述活性化合物通过与所述糖胺聚糖、其衍生物或其盐的羧基形成酰胺键而直接缀合，且其中所述活性化合物选自由来那度胺、吉西他滨、尼美舒利和或塞来昔布组成的组。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述糖胺聚糖是透明质酸。3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述透明质酸的平均分子量为10kDa至2000kDa。4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述尼美舒利经修饰带有胺基。5.根据权利要求1至4之一所述的缀合物，用于在治疗癌症中使用。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中所述癌症是肝癌、肝细胞癌、胆管癌、胆管细胞性囊腺癌、结肠癌、腺癌、淋巴瘤和鳞状细胞癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或胰腺癌。7.一种由糖胺聚糖与活性化合物组成的缀合物于制备用以治疗癌症的药物组合物的用途，其中所述缀合物系根据权利要求1至4任一者所述。8.如权利要求7所述的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：林华洋，
申请(专利权)人：霍利斯通生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：