一种光敏剂-羟烷基淀粉-多肽偶联的两亲性大分子化合物、纳米载药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术属于化学、药学、医学等多学科交叉技术领域，更具体地，涉及一种光敏剂

The invention relates to an amphiphilic macromolecular compound coupled with photosensitizer hydroxyalkyl starch polypeptide, a nano drug loading system and a preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种光敏剂
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羟烷基淀粉
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多肽偶联的两亲性大分子化合物、纳米载药系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学、药学、医学等多学科交叉
，更具体地，涉及一种光敏剂
‑
羟烷基淀粉
‑
多肽偶联的两亲性大分子化合物、纳米载药系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]肿瘤是造成人类死亡的主要原因，也是提高预期寿命的最大障碍。化疗是目前治疗肿瘤最有效的手段之一。许多常见的化疗药物虽然有一定的治疗效果，但由于化学药物没有靶向性，也会对人体正常细胞产生杀伤作用，导致严重的毒副反应。
[0003]基于高分子材料的纳米载药系统近年来被广泛的研究用于抗肿瘤药物的输送，两亲性聚合物载药纳米系统是目前研究比较多的纳米载药系统之一。它能够提供一个疏水的核心增溶疏水性药物分子，同时其亲水的外壳能够降低蛋白吸附，减少网状内皮系统的吞噬清除作用，延长药物在体内的半衰期。这些纳米载体静脉注射后，可以通过增强的渗透与滞留效应在肿瘤部位富集，减少在正常组织器官的聚集，从而降低毒副作用。
[0004]然而，单一的化疗难以取得较为理想的治疗效果，采用联合治疗的手段可以显著增强肿瘤治疗效果。比如化疗同时配合光敏剂，除了能够对肿瘤部位进行实时成像外，光敏剂带来的光热还能显著增强肿瘤治疗效果。光敏剂一般具有良好的近红外荧光显影特性和光热特性，但其水溶性较差，生物相容性差，限制了其临床应用。因此，如何在降低光敏剂的毒性的同时，提高药物的肿瘤靶向性，提高抗肿瘤疗效，并且实现对肿瘤的成像以及对载药纳米系统的实时监控，是本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种光敏剂
‑
羟烷基淀粉
‑
多肽偶联的两亲性大分子化合物、纳米载药系统及其制备方法，以具有光响应治疗特性和光显影特性的光敏剂作为该大分子化合物的疏水端，偶联至亲水端羟烷基淀粉上，并进一步修饰肿瘤靶向肽，解决了现有技术光敏剂本身随抗癌药物单独引入时造成的生物相容性差、抗肿瘤药物靶向性不强导致抗肿瘤疗效不佳等的技术问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了一种光敏剂
‑
羟烷基淀粉
‑
肿瘤靶向肽偶联的两亲性大分子化合物，该大分子化合物为由羟烷基淀粉、光敏剂以及肿瘤靶向肽通过化学键偶联得到；
[0007]所述光敏剂为疏水性有机类花菁染料分子，所述疏水性有机类花菁染料分子与所述羟烷基淀粉通过化学键偶联；
[0008]该两亲性大分子化合物中所述光敏剂作为疏水端，所述羟烷基淀粉作为亲水端；
[0009]所述肿瘤靶向肽含有巯基，所述肿瘤靶向肽与经过二硫基修饰的所述羟烷基淀粉通过所述巯基与所述二硫基的交换反应而实现偶联，实现其在所述两亲性大分子化合物上的修饰。
[0010]优选地，所述疏水性有机类花菁染料分子为IR780、IR783、IR808、IR820和IR825中的一种或多种。
[0011]优选地，所述肿瘤靶向肽为CREKA多肽、RGD肽、iRGD肽、NGR肽和NGD肽中的一种或多种。
[0012]优选地，所述化学键为酰胺键或酯键。
[0013]优选地，所述光敏剂为IR780，所述IR780与所述羟烷基淀粉通过酰胺键连接。
[0014]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的两亲性大分子化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0015](1)使光敏剂中含有的氯原子通过取代反应转化为氨基，得到含有氨基的光敏剂；
[0016](2)将所述含有氨基的光敏剂与羧基化羟烷基淀粉的羟基发生酰胺反应生成光敏剂
‑
羧基化羟烷基淀粉偶联物；
[0017](3)使所述光敏剂
‑
羧基化羟烷基淀粉偶联物上的羧基与含有2
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吡啶基二硫基的伯胺化合物上的氨基发生酰胺反应，得到光敏剂
‑
含有二硫基的羟烷基淀粉偶联物；
[0018](4)将步骤(3)所述光敏剂
‑
含有二硫基的羟烷基淀粉偶联物经过分离纯化后，使该偶联物与所述肿瘤靶向肽发生巯基
‑
二硫键交换反应，所得产物经分离提纯后得到所述两亲性大分子化合物。
[0019]优选地，所述含有2
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吡啶基二硫基的伯胺化合物为2
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(2
‑
吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐。
[0020]优选地，所述光敏剂为IR780，步骤(1)具体为：使IR780与至少含有两个仲胺基的化合物发生取代反应，得到含有仲胺基的IR780。
[0021]优选地，所述至少含有两个仲胺基的化合物为哌嗪、N,N
’‑
二甲基乙二胺、N,N
’‑
二甲基
‑
1,3
‑
丙二胺、2,2
‑
双哌啶、4,4
’‑
二哌啶或3,3
’‑
联哌啶中的一种或多种。
[0022]优选地，所述光敏剂为IR780，步骤(1)具体为：使IR780与至少含有两个伯胺基的化合物发生取代反应，得到含有伯胺基的IR780；
[0023]优选地，所述至少含有两个伯胺基的化合物为乙二胺、丁二胺、对苯二胺和环己二胺中的一种或多种。
[0024]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种基于所述两亲性大分子化合物的纳米载药系统，包含所述两亲性大分子化合物，还包括抗肿瘤药物；且所述抗肿瘤药物与所述两亲性大分子化合物通过亲疏水作用及π
‑
π堆积作用而组装形成纳米胶束。
[0025]优选地，所述抗肿瘤药物为DOX、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱或顺铂。
[0026]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种抗癌药物，包含所述的纳米载药系统和药学上可接受的添加剂。
[0027]总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0028](1)本专利技术提供的一种光敏剂
‑
羟烷基淀粉
‑
多肽偶联的两亲性大分子化合物，亲水端为羟烷基淀粉，疏水端为疏水性有机类花菁染料分子，并修饰了多肽作为肿瘤靶向分子。与传统两亲性大分子化合物中引入的仅用于起到疏水作用的聚合物(比如聚己内酯等)相比，避免了这类疏水性聚合物的引入带来的生物毒性。本专利技术采用具有光响应治疗特性(包括光热特性、光动力治疗特性等)和光显影特性的疏水性有机类花菁染料分子光敏剂作
为疏水端，与羟烷基淀粉偶联并进一步修饰肿瘤靶向肽以后，惊喜发现该两亲性大分子化合物可以利用其亲疏水性自组装包载抗肿瘤药物，并且还能够保持光敏剂的光响应治疗特性以及光显影特性，降低了光敏剂毒性的同时，实现了抗肿瘤药物的靶向联合治疗。
[0029](2)本专利技术优选实施例中在羟乙基淀粉上通过酯键和酰胺键偶联了荧光分子，并修饰了CREKA肽作为肿瘤靶向分子，得到CR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种光敏剂
‑
羟烷基淀粉
‑
肿瘤靶向肽偶联的两亲性大分子化合物，其特征在于，该大分子化合物为由羟烷基淀粉、光敏剂以及肿瘤靶向肽通过化学键偶联得到；所述光敏剂为疏水性有机类花菁染料分子，所述疏水性有机类花菁染料分子与所述羟烷基淀粉通过化学键偶联；该两亲性大分子化合物中所述光敏剂作为疏水端，所述羟烷基淀粉作为亲水端；所述肿瘤靶向肽含有巯基，所述肿瘤靶向肽与经过二硫基修饰的所述羟烷基淀粉通过所述巯基与所述二硫基的交换反应而实现偶联，实现其在所述两亲性大分子化合物上的修饰。2.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述疏水性有机类花菁染料分子为IR780、IR783、IR808、IR820和IR825中的一种或多种。3.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述肿瘤靶向肽为CREKA多肽、RGD肽、iRGD肽、NGR肽和NGD肽中的一种或多种。4.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述化学键为酰胺键或酯键。5.如权利要求1所述的大分子化合物，其特征在于，所述光敏剂为IR780，所述IR780与所述羟烷基淀粉通过酰胺键连接。6.一种如权利要求1至5任一项所述的两亲性大分子化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)使光敏剂中含有的氯原子通过取代反应转化为氨基，得到含有氨基的光敏剂；(2)将所述含有氨基的光敏剂与羧基化羟烷基淀粉的羟基发生酰胺反应生成光敏剂
‑
羧基化羟烷基淀粉偶联物；(3)使所述光敏剂
‑
羧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李子福，杨祥良，王慧敏，杨海，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：