持续性免疫疗法制造技术

在有此需要的患者中诱导CD8+T细胞浸润到肿瘤中的方法包括施用能够结合由肿瘤中的至少一些细胞表达的靶标的放射免疫缀合物。在一些实施方案中，浸润到肿瘤中的CD8+T细胞群在患者中持续存在，并且可以因此起防止转移形成和/或降低复发可能性的作用。和/或降低复发可能性的作用。和/或降低复发可能性的作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】持续性免疫疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年1月10日提交的美国临时专利申请号62/959,879和2020年6月10日提交的美国临时专利申请号63/037,520的优先权，其每篇的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并在此通过引用其整体并入。所述ASCII副本创建于2021年1月4日，命名为FPI_009_Sequence_Listing_ST25.txt，并且大小为480字节。

技术介绍

[0005]已经评估许多治疗剂用于治疗癌症。然而，许多治疗剂在用作单一疗法时表现出有限的治疗功效或展现出不适合治疗的最大耐受剂量。现有的治疗失败包括癌细胞甚至在治疗后持续存在，这是由于细胞毒性治疗剂无法杀伤所有存活的肿瘤细胞，或者在被动或靶向免疫治疗剂的情况下，无法引发和募集足够数量的细胞毒性T细胞。此外，癌细胞可以转移以形成继发性肿瘤和/或进行基因重排，这允许它们抵抗先前导致患者肿瘤体积改善甚至表观完全肿瘤消退的抗癌剂治疗的治疗效果。
[0006]因此，需要提供持续形式的抗癌疗法的治疗剂和治疗方法，其可以单独使用或联合其他抗癌治疗剂使用以实现完全和/或持久的抗癌治疗效果。还极度需要对所谓的冷肿瘤有效的治疗，这种肿瘤对当前的免疫治疗形态具有抗性。

技术实现思路

[0007]可以使用本专利技术公开的方法以诱导CD8
+
T细胞群浸润到肿瘤的核心中，甚至在通常对免疫疗法不高度响应的肿瘤(诸如冷肿瘤)中。根据本专利技术公开的方法，向有此需要的患者施用能够结合由肿瘤中至少一些细胞表达的靶标的放射免疫缀合物。在一些实施方案中，浸润到肿瘤中的CD8+T细胞群在患者中持续存在，并且可以因此起防止转移形成和/或降低复发可能性的作用。
[0008]在一个方面，提供了在有此需要的受试者中诱导CD8+T细胞浸润到肿瘤中的方法，其中该方法包括向受试者施用放射免疫缀合物或其药物组合物的步骤，其中放射免疫缀合物包含以下结构：
[0009]A
‑
L
‑
B
[0010]式I
‑
a
[0011]其中
[0012]A是螯合部分的金属络合物，其中金属络合物包括Actinium
‑
225(
225
Ac)或其子体，
[0013]L是接头，并且
[0014]B是能够结合由肿瘤中的至少一些细胞表达的第一肿瘤相关抗原的靶向部分；
[0015]条件是如果A
‑
L
‑
是如下所示的化合物1的金属络合物，则B不是AVE1642
[0016][0017]其中所述放射免疫缀合物的所述施用导致CD8
+
T细胞群浸润到肿瘤的核心中；其中所述CD8
+
T细胞群包含表达T细胞受体(TCR)的CD8+T细胞，该TCR对由肿瘤中的至少一些细胞表达的第二肿瘤相关抗原具有特异性；并且其中CD8+T细胞能够优先杀伤表达第二肿瘤相关抗原的细胞。
[0018]在一些实施方案中，CD8+T细胞群以高于参考水平，例如，高于参考水平至少两倍、至少三倍、至少四倍或至少五倍的水平在肿瘤核心中可检测。
[0019]在一些实施方案中，CD8+T细胞群占肿瘤核心中的细胞(例如活细胞)的至少5％、至少7.5％、至少10％、至少12.5％或至少15％。
[0020]在一些实施方案中，CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％％、至少65％或至少70％。
[0021]在一些实施方案中，CD8+T细胞在施用步骤后至少10天、至少15天、至少20天、至少25天、至少30天、至少35天或至少40天在受试者中可检测。
[0022]在一些实施方案中，第一肿瘤相关抗原不同于第二肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，第二肿瘤相关抗原是新抗原。
[0023]在一些实施方案中，肿瘤是原发性肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤是继发性肿瘤。
[0024]在一些实施方案中，肿瘤不是高免疫原性的。例如，肿瘤可能是中等免疫原性或免疫冷的。
[0025]在一些实施方案中，肿瘤在施用时的体积为至少100mm3、至少150mm3、或至少或约175mm3。
[0026]在一些实施方案中，肿瘤是实体肿瘤。
[0027]例如，实体肿瘤可以是肉瘤，例如选自血管肉瘤或血管内皮瘤、星形细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、纤维肉瘤、胶质瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、间叶瘤或混合中胚层肿瘤、间皮肉瘤或间皮瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤的肉瘤。在一些实施方案中，肉瘤是骨肉瘤。
[0028]例如，实体肿瘤可以是癌，例如选自腺样囊性癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌，或肺腺癌)、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌的癌。在一些实施方案中，癌是膀胱癌。在一些实施方案中，癌是胰腺癌。在一些实施方案中，癌是乳腺癌。在一些实施方案中，癌是头颈癌。在一些实施方案中，癌是肝癌。在一些实施方案中，癌是肺癌。在一些实施方案中，癌是脑癌。在一些实施方案中，癌是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌是黑素瘤。
[0029]在一些实施方案中，肿瘤是液体肿瘤。
[0030]在一些实施方案中，施用步骤导致抑制肿瘤核心中的细胞增殖。在一些实施方案中，施用步骤导致减缓或抑制肿瘤的进展。在一些实施方案中，施用步骤导致肿瘤消退。在一些实施方案中，施用步骤导致肿瘤完全消退。在一些实施方案中，施用步骤预防或抑制肿瘤细胞的转移。
[0031]在一些实施方案中，A
‑
L
‑
是选自下组的化合物的金属络合物：
[0032](i)
[0033](ii)
[0034](iii)
[0035](iv)
[0036]在一些实施方案中，L具有结构
‑
L1‑
(L2)
n
‑
，如式I
‑
b中所示：
[0037]A
‑
L1‑
(L2)
n
‑
B
[0038]式I
‑
b
[0039]其中
[0040]A是螯合部分的金属络合物，其中所述金属络合物包括Actinium
‑
225(
225
Ac)或其子体；
[0041]B是靶向部分；
[0042]L1是任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基，或任选取代的芳基或杂芳基；
[0043]n是1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有此需要的受试者中诱导CD8+T细胞浸润到肿瘤中的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用放射免疫缀合物或其药物组合物的步骤，其中所述放射免疫缀合物包含以下结构：A
‑
L
‑
B式I
‑
a其中A是螯合部分的金属络合物，其中所述金属络合物包括Actinium
‑
225(
225
Ac)或其子体，L是接头，并且B是能够结合由所述肿瘤中的至少一些细胞表达的第一肿瘤相关抗原的靶向部分；条件是如果A
‑
L
‑
是如下所示的化合物1的金属络合物，则B不是AVE1642其中所述放射免疫缀合物的所述施用导致CD8
+
T细胞群浸润到所述肿瘤的核心中；其中所述CD8
+
T细胞群包含表达T细胞受体(TCR)的CD8+T细胞，所述TCR对由所述肿瘤中的至少一些细胞表达的第二肿瘤相关抗原具有特异性；并且其中所述CD8+T细胞能够优先杀伤表达所述第二肿瘤相关抗原的细胞。2.权利要求1所述的方法，其中所述CD8+T细胞群以高于参考水平的水平在所述肿瘤核心中可检测。3.权利要求2所述的方法，其中所述CD8+T细胞群以高于所述参考水平至少两倍的水平可检测。4.权利要求3所述的方法，其中所述CD8+T细胞群以高于所述参考水平至少三倍的水平可检测。5.权利要求4所述的方法，其中所述CD8+T细胞群以高于所述参考水平至少四倍的水平可检测。6.权利要求5所述的方法，其中所述CD8+T细胞群以高于所述参考水平至少五倍的水平可检测。7.权利要求1所述的方法，其中所述CD8+T细胞群占所述肿瘤核心中的细胞的至少5％。8.权利要求7所述的方法，其中所述CD8+T细胞群占所述肿瘤核心中的细胞的至少7.5％。9.权利要求8所述的方法，其中所述CD8+T细胞群占所述肿瘤核心中的细胞的至少10％。10.权利要求9所述的方法，其中所述CD8+T细胞群占所述肿瘤核心中的细胞的至少
12.5％。11.权利要求10所述的方法，其中所述CD8+T细胞群占所述肿瘤核心中的细胞的至少15％。12.权利要求1所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少15％。13.权利要求12所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少20％。14.权利要求13所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少25％。15.权利要求14所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少30％。16.权利要求15所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少35％。17.权利要求16所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少40％。18.权利要求17所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少45％。19.权利要求18所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少50％。20.权利要求19所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少55％。21.权利要求20所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少60％。22.权利要求21所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少65％。23.权利要求22所述的方法，其中所述CD8+T细胞占所述CD8+T细胞群的至少70％。24.权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少10天在所述受试者中可检测。25.权利要求24所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少15天在所述受试者中可检测。26.权利要求25所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少20天在所述受试者中可检测。27.权利要求26所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少25天在所述受试者中可检测。28.权利要求27所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少30天在所述受试者中可检测。29.权利要求28所述的方法，其中所述CD8+T细胞在所述施用步骤后至少40天在所述受试者中可检测。30.权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述第一肿瘤相关抗原不同于所述第二肿瘤相关抗原。31.权利要求30所述的方法，其中所述第二肿瘤相关抗原是新抗原。32.权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是原发性肿瘤。33.权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是继发性肿瘤。34.权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤不是高免疫原性的。35.权利要求34所述的方法，其中所述肿瘤是免疫冷的。36.权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，其中所述肿瘤在施用时的体积为至少100mm3。37.权利要求36所述的方法，其中所述肿瘤在施用时的体积为至少150mm3。38.权利要求37所述的方法，其中所述肿瘤在施用时的体积为至少或约175mm3。39.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是实体肿瘤。40.权利要求39所述的方法，其中所述实体肿瘤是肉瘤。
41.权利要求40所述的方法，其中所述肉瘤选自血管肉瘤或血管内皮瘤、星形细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、纤维肉瘤、胶质瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、间叶瘤或混合中胚层肿瘤、间皮肉瘤或间皮瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤。42.权利要求41所述的方法，其中所述肉瘤是骨肉瘤。43.权利要求39所述的方法，其中所述实体肿瘤是癌。44.权利要求43的方法，其中所述癌选自腺样囊性癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌，或肺腺癌)、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌。45.权利要求44所述的方法，其中所述癌是膀胱癌。46.权利要求44所述的方法，其中所述癌是胰腺癌。47.权利要求44所述的方法，其中所述癌是乳腺癌。48.权利要求44所述的方法，其中所述癌是头颈癌。49.权利要求44所述的方法，其中所述癌是肝癌。50.权利要求44所述的方法，其中所述癌是肺癌。51.权利要求44所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：ES布拉克，J梅特卡夫，N格林施泰因，胡美多，JF瓦利安特，S帕特尔，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：