化合物I液体组合物、制备方法及其用途技术

本申请提供了一种化合物I液体组合物、制备方法及其用途，其中，选自维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上。本申请通过优化工艺参数与工艺流程，可适用于大批量生产，得到的产品放射化学纯度高、活度浓度高、产品稳定性好、收率或产率高且稳定。收率或产率高且稳定。

【技术实现步骤摘要】
化合物I液体组合物、制备方法及其用途


[0001]本申请属于化学制药
，特别是涉及一种化合物I液体组合物、制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2007年，卫生部公布的资料显示：我国每年死于心血管疾病的约300万人，已成为我国城乡人群的第一位死亡原因，占我国居民死亡原因的近40％。
[0003]心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，利用标准的组织衰减校正方法可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，短半衰期也能缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括：
15
O
‑
H2O，
13
N
‑
NH3·
H2O和
82
Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而
18
F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t
1/2
＝109.8min)；具有较低的正电子能量(平均能量249.8keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径(1.35)与氢(1.2)相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟
‑
18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。
[0004]化合物I，化学名为2
‑
叔丁基
‑4‑
氯
‑5‑
((3
‑
((4
‑
((2
‑
(2
‑
氟[
18
F]乙氧基)乙氧基)甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)苄基)氧)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮，含放射性核素
18
F，可以用于正电子发射计算机断层扫描(PET)显像，具有化学含量极小、无法分离出纯品的特点，制备出的产品大多以溶液状态存在。

技术实现思路

[0005]现有技术中，化合物I的制备存在：加入的
18
F离子浓度高，但终产物产率低。并且制备的化合物I放射化学纯度不高，尤其是放置一段时候后放射化学纯度降低明显，稳定性无法满足应用要求。
[0006]本申请的目的在于提供符合质量要求的大批量化合物I液体组合物：放射化学纯度高、活度浓度高、产品稳定性好、收率或产率高且稳定。
[0007]本申请的目的在于提供大批量自动化制备化合物I液体组合物的方法，满足临床用药需求及设计可连续、稳定的生产工艺。本申请提供的技术路线可以满足大剂量起始
18
F活度标记，并且优化了反应的前体使用量、反应时间和纯化HPLC条件，提高了反应收率，提高了化合物I的放射化学纯度与稳定性。
[0008]本申请技术方案如下：1. 一种化合物I液体组合物的制备方法，其包括以下步骤：
对包含化合物I的粗产品利用高效液相色谱进行纯化；其中，高效液相色谱纯化步骤中使用的流动相包括乙醇和水；化合物I为2
‑
叔丁基
‑4‑
氯
‑5‑
((3
‑
((4
‑
((2
‑
(2
‑
氟[
18
F]乙氧基)乙氧基)甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)苄基)氧)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；所述流动相还包括维生素C钠、维生素C和龙胆酸中的一种或两种以上。
[0009]2. 根据项1所述的制备方法，在高效液相色谱纯化步骤中：在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.2
‑
2体积份。
[0010]3. 根据项2所述的制备方法，在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.4
‑
1体积份。
[0011]4. 根据项1所述的制备方法，在高效液相色谱纯化步骤中：所述维生素C钠添加量为0
‑
20mg/mL，优选为0.2
‑
10mg/mL。
[0012]5. 根据项1所述的制备方法，在高效液相色谱纯化步骤中：所述维生素C添加量为0
‑
10mg/mL，优选为0.1
‑
5mg/mL。
[0013]6. 根据项1所述的制备方法，在高效液相色谱纯化步骤中：所述龙胆酸添加量为0
‑
10mg/mL，优选为0.1
‑
5mg/mL。
[0014]7. 根据项1所述的制备方法，高效液相色谱纯化步骤中使用的色谱柱为硅胶柱，优选为反相C18硅胶色谱柱，进一步优选为XBridge BEH C18 OBD Prep column；优选地，纯化采用等度洗脱，所述流动相的洗脱流速为3
‑
6mL/min。
[0015]8. 根据项1所述的制备方法，在高效液相色谱纯化步骤之前，还包括进行亲核取代反应的步骤；在亲核取代反应中：将活化后的
18
F离子与含化合物I前体的溶液混合，进行亲核取代反应，生成含化合物I的粗产品；化合物I前体名称为2
‑
(2
‑
((1
‑
(3
‑
(((1
‑
(叔丁基)
‑5‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑4‑
基)氧)甲基)苄基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲氧基)乙氧基)乙基
‑4‑
甲基苯磺酸甲酯。
[0016]9. 根据项8所述的制备方法，在亲核取代反应中，所述反应溶剂为非质子极性溶剂，化合物I前体用量/ 18
F离子活度比值范围为(0.5
‑
8):1；反应温度为90
‑
140℃，反应时间5
‑
60min，密闭反应；化合物I前体用量的单位为mg，
18
F离子活度的单位为Ci。
[0017]10. 根据项9所述的制备方法，非质子极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I液体组合物，其中，选自维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上；化合物I为2
‑
叔丁基
‑4‑
氯
‑5‑
((3
‑
((4
‑
((2
‑
(2
‑
氟[
18
F]乙氧基)乙氧基)甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)苄基)氧)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮。2.根据权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02
‑
0.2。3.根据权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02
‑
0.2。4.根据权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04
‑
1。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王跃，张颖，张爱丽，徐新盛，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：