具有方酸连接的标记前体制造技术

本发明专利技术涉及具有方酸连接的标记前体，其包含螯合剂或用

【技术实现步骤摘要】
具有方酸连接的标记前体
[0001]本申请是申请号为201980070046.1的专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及标记前体，其包含螯合剂或氟化基团和一个或两个靶向载体，所述靶向载体各自经由连接基和任选的间隔基连接至螯合剂或氟化基团。
[0003]根据本专利技术的标记前体旨在用于癌症的核医学成像型放射诊断和治疗(治疗诊断学)，其中肿瘤细胞表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)或法尼基焦磷酸合酶(FPPS)。
[0004]在临床治疗中，大约15年以来，一直使用成像型放射诊断方法，如正电子发射断层扫描法(PET)和单光子发射计算机断层扫描法 (single photon emission computed tomography，SPECT)。近来，治疗诊断学方法也变得越来越重要。
[0005]在放射诊断学和治疗诊断学中，将肿瘤细胞用放射性同位素例如
68
Ga或
177
Lu进行标记或照射。在此，使用标记前体，其共价(
18
F)或配位(
68
Ga、
99m
Tc、
177
Lu)结合各自的放射性同位素。在金属放射性同位素的情况下，标记前体包含作为必需化学组分的用于有效和稳定地络合放射性同位素的螯合剂以及作为功能性组分的结合在肿瘤组织中的靶结构上的生物靶向载体。通常，生物靶向载体对肿瘤细胞的细胞膜上的受体、蛋白质或酶具有高亲和力。
[0006]在静脉注射至血液循环中之后，被放射性同位素标记的标记前体积聚在肿瘤细胞之上或之中。为了使健康组织中的在诊断检查时的辐射剂量最小化，使用了少量具有几小时至几天的短半衰期的放射性同位素。
[0007]通过螯合剂或氟化基团修饰靶向载体的构型和化学性质，并且通常强烈影响其对肿瘤细胞的亲和力。因此，螯合剂或氟化基团与至少一种靶向载体之间的连接在复杂的反复试验或所谓的生化筛选中进行定制。在此合成大量包含螯合剂或氟化基团以及至少一个靶向载体的标记前体，并且尤其定量对肿瘤细胞的亲和力。螯合剂或氟化基团以及与靶向载体的化学连接对于各个标记前体的生物学和放射学效力具有决定性作用。
[0008]除了高亲和力之外，标记前体还必须满足另外的要求，如
[0009]‑
各个放射性同位素快速和有效的络合或共价键合；
[0010]‑
相对于健康组织而对肿瘤细胞的高选择性；
[0011]‑
体内稳定性，即生理条件下血清中的生化抗性。
[0012]前列腺癌
[0013]对于发达国家的男性而言，前列腺癌是最常见的癌症类型和第三常见致命癌症。在该疾病的情况下，肿瘤生长进展缓慢，并且在早期诊断的情况下，5年的生存率接近100％。如果在肿瘤已转移才发现该疾病，则生存率会急剧下降。针对肿瘤的过早和过于积进的方法反而可能不必要地损害患者的生活质量。例如手术切除前列腺可能导致尿失禁和阳痿。疾病的可靠的诊断和分期信息对于以患者的高生活质量的成功治疗而言至关重要。除了由医师触诊前列腺之外，一种广泛的诊断工具是测定患者血液中的肿瘤标记物。前列腺癌的最突出的标志是血液中的前列腺特异性抗原(PSA)的浓度。然而，PSA浓度的效力尚无定论，因为具有稍微升高的值的患者经常没有前列腺癌，而15％的前列腺癌患者并不显
示出血液中升高的PSA浓度。用于诊断前列腺肿瘤的另一靶结构是前列腺特异性膜抗原(PSMA)。与PSA相反，血液中不能检测到PSMA。它是具有酶活性的膜结合糖蛋白。其任务在于从N
‑
乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)和叶酸(聚)
‑
γ
‑
谷氨酸中裂解C端谷氨酸。PSMA几乎不出现在正常组织中，但在前列腺癌细胞中强烈过度表达，其中该表达与肿瘤疾病的分期密切相关。同样，40％的前列腺癌的淋巴结转移和骨转移显示出PSMA的表达。
[0014]PSMA的分子靶向的一种策略在于，用抗体结合PSMA的蛋白质结构。另一种方式在于利用熟知的PSMA的酶促活性。在PSMA的酶结合袋中存在两个结合谷氨酸的Zn
2+
离子。在具有两个Zn
2+
离子的中心之前存在一个芳族结合袋。该蛋白质能够扩展并且适应结合配偶体(诱导契合)，使得除了NAAG之外，它还可以结合叶酸，其中使蝶酸基团停靠在芳香族结合袋中。利用PSMA的酶促亲和力可以使得底物被吸收到细胞中(内吞作用)，而与底物的酶促裂解无关。
[0015]因此，PSMA抑制剂尤其良好地适合作为成像型诊断学和诊断治疗学放射性药物或者放射性示踪剂的靶向载体。经放射性标记的抑制剂结合在酶的活性中心，但不在那里被转化。因此，不解开抑制剂与放射性标记之间的键。借助内吞作用，使具有放射性标记的抑制剂被吸收到细胞中并且在肿瘤细胞内积累。
[0016]具有对PSMA的高亲和力的抑制剂通常含有谷氨酸基序和不可酶促裂解的结构。高效的PSMA抑制剂是2
‑
膦酰基甲基
‑
戊二酸或者2
‑ꢀ
膦酰基甲基
‑
戊烷二酸(2
‑
PMPA)，其中的谷氨酸基序与不能被PSMA 裂解的膦酸酯基团结合。用于临床相关的放射性药物PSMA
‑
11和 PSMA
‑
617中的另一组PSMA抑制剂是基于脲的抑制剂。
[0017]经证实有利的是，除了解决谷氨酸基序的结合袋以外，还解决 PSMA的芳族结合袋也是有利的。例如，在高效放射性药物PSMA
‑
11 中，L
‑
赖氨酸
‑
脲
‑
L
‑
谷氨酸盐(KuE)结合基序通过己基(己基连接基)结合到芳香族HBED螯合剂(N,N'
‑
双(2
‑
羟基
‑5‑
(亚乙基
‑
β
‑
羧基)苄基)乙二胺N,N'
‑
二乙酸酯)。
[0018]反之，如果L
‑
赖氨酸
‑
脲
‑
L
‑
谷氨酸盐(KuE)结合至非芳香族螯合剂DOTA(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸盐)，则发现肿瘤组织中降低的亲和力和累积。为了依然可以将DOTA螯合剂用于具有治疗性放射性同位素如
177
Lu或
225
Ac的PSMA仿射放射性药物，必须改造连接基。借助通过各种芳香结构有目的地取代己基，发现作为当前的黄金标准的高效放射性药物PSMA
‑
617。(图1：PSMA抑制剂；图2：标记前体PSMA
‑
11；图3：标记前体PSMA
‑
617)。
[0019]肿瘤间质
[0020]许多肿瘤包括恶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构为下式的用于放射性药物的标记前体，2.放射性示踪剂，其特征在于，所述放射性示踪剂包含如权利要求1所述的标记前体，所述标记前体包含选自下组的络合的放射性同位素：
44
Sc,
47
Sc,
55
Co,
62
Cu,
64
Cu,
67
Cu,
66
Ga,
67
Ga,
68
Ga,
89
Zr,
86
Y,
90
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：SCV特种化学品销售有限公司，
类型：发明
国别省市：