大环螯合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及大环螯合物，这些大环螯合物包括其金属络合物的大环螯合部分、双功能连接基及治疗或靶向部分。还公开制备这些大环螯合物的方法及其用途。的方法及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环螯合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年1月10日提交的美国临时专利申请第62/959,665号的优先权；其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。

技术介绍

[0003]放射性缀合物或经放射性标记的靶向部分广泛用于治疗诊断学应用中。其通常含有能够络合放射性核素的螯合物、连接基及靶向部分或交联基团。放射性缀合物一般通过使用双功能螯合剂以将放射性标记附加于生物分子同时维持目标亲和力来制备。
[0004]鉴别用于络合所期望的具有不同原子特性的治疗诊断学金属对(诸如锆(Zr)及锕(Ac))的螯合物结构仍然为与放射性缀合物相关的主要难题之一。举例而言，Zr及Ac具有不同尺寸，其离子半径分别为及(Acta Crystallogr.Sect.A 1976,32,751
‑
767)，且具有不同电荷，分别为4
+
及3
+
。此外，目前已知的放射性缀合物通常缺少足够的体内稳定性，此限制其医学用途。另外，某些螯合物需要用于放射性标记过程的高热条件，这些条件与具有靶向部分不相容(例如高温将破坏抗体靶向部分的结构完整性)或与具有与双功能螯合剂预缀合的交联基团不相容，这提供另一限制其在相关领域中的用途的因素。
[0005]需要研发新的螯合物，其在温和条件下形成适合成像的金属(例如
89
Zr)及适合治疗的金属(例如
225
Ac)的稳定络合物以用于治疗诊断学应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及大环螯合物，其出乎意料地在温和条件下形成与用于成像(例如正电子发射断层摄影术或PET)的
89
Zr及用于治疗学((例如癌症治疗)的
225
Ac的稳定络合物。
[0007]本专利技术的一个方面的特征在于某些具有以下所示的式(I)结构的化合物或其金属络合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中
[0010]R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，R4为
‑
X
‑
W，及R5为H、
‑
L
‑
U或
‑
X
‑
W；或R1、R2、R3及R4各自独立地为
‑
L
‑
U，及R5为
‑
X
‑
W；及
[0011]n为0
‑
3的整数，
[0012]其中
[0013]L为任选取代的C1‑3亚烷基；
[0014]U为任选取代的羧酸或任选取代的膦酸；
[0015]W为能够与放射性金属配位的供给部分，其中该供给部分为任选取代的羟基吡啶酮或选自由以下组成的组的部分：
[0016][0017]m为1
‑
3的整数；及
[0018]X为
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
N(R)
‑
(C＝O)
‑
，其中R为H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或
‑
L3‑
Z2‑
B，
[0019]其中
[0020]L1及L2各自独立地为键、任选取代的C1‑
C6亚烷基或任选取代的C1‑
C6亚杂烷基；
[0021]L3为任选取代的C1‑
C
50
亚烷基或任选取代的C1‑
C
50
亚杂烷基或C5‑
C
20
聚乙二醇；
[0022]Z1为键、C＝O(NR4)、C＝S(NR4)、OC＝O(NR4)、NR4C＝O(O)、NR4C＝O(NR4)、
‑
CH2PhC＝O(NR4)、
‑
CH2Ph(NR4)C＝O或
‑
CH2Ph(NH)C＝S(NR4)，各R4独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；
[0023]Z2为C＝O、
‑
NR'
‑
(C＝O)
‑
或
‑
NR'
‑
(C＝O)
‑
R”，R'为H或C1‑
C6烷基及R”为C1‑
C
20
亚烷基、C2‑
C
20
亚杂烷基或亚芳基；及
[0024]B为治疗部分、靶向部分或交联基团。
[0025]在一些实施方案中，W为任选取代的羟基吡啶酮，具有以下所示的结构中的一者：
[0026][0027]其中V1缺失、为稠合芳基或杂芳基、稠合碳环或杂环、烷基、醚、醇、酸、酯、酰胺、膦酸酯(phosphonate)或磺酸酯(sulfonate)；及V2为H、烷基或酰基。
[0028]本专利技术的另一方面的特征在于某些具有以下所示的式(I)结构的化合物或其金属络合物或其药学上可接受的盐：
[0029][0030]其中
[0031]R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，R4为
‑
X
‑
W，及R5为H、
‑
L
‑
U或
‑
X
‑
W；或R1、R2、R3及R4各自独立地为
‑
L
‑
U，及R5为
‑
X
‑
W；及
[0032]n为0
‑
3的整数，当n为0及R5为H时，R1、R3及R4并非全部等于
[0033]其中
[0034]L为C＝O或
‑
CH(R)
‑
，其中R为H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
Z2‑
B；
[0035]U为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧酸或任选取代的膦酸；或
‑
L
‑
U为
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
Z2‑
B；
[0036]R1‑
R3中的至少一者具有呈任选取代的杂芳基的U；
[0037]X为C＝O或任选取代的C1‑
C3亚烷基；及
[0038]W为能够与放射性金属配位的供给部分，其中该供给部分为任选取代的羟基吡啶酮，其具有选自由以下组成的组的结构：
[0039][0040]其中V1缺失、为稠合芳基或杂芳基、稠合碳环或杂环、烷基、醚、醇、酸、酯、酰胺、膦酸酯或磺酸酯；及V2为H、烷基或酰基，
[0041]其中
[0042]L1为键、任选取代的C1‑
C6亚烷基或任选取代的C1‑
C6亚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下式(I)结构的化合物或其金属络合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，R4为
‑
X
‑
W，及R5为H、
‑
L
‑
U或
‑
X
‑
W；或R1、R2、R3及R4各自独立地为
‑
L
‑
U，及R5为
‑
X
‑
W；及n为0
‑
3的整数，当n为0及R5为H时，R1、R3及R4并非全部等于其中L为C＝O或
‑
CH(R)
‑
，其中R为H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
Z2‑
B；U为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧酸或任选取代的膦酸；或
‑
L
‑
U为
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
Z2‑
B；R1‑
R3中的至少一者具有呈任选取代的杂芳基的U；X为C＝O或任选取代的C1‑
C3亚烷基；及W为能够与放射性金属配位的供给部分，其中该供给部分为任选取代的羟基吡啶酮，其具有选自由以下组成的组的结构：具有选自由以下组成的组的结构：及其中V1缺失、为稠合芳基或杂芳基、稠合碳环或杂环、烷基、醚、醇、酸、酯、酰胺、膦酸酯或磺酸酯；及V2为H、烷基或酰基，其中L1为键、任选取代的C1‑
C6亚烷基或任选取代的C1‑
C6亚杂烷基；Z1为键、C＝O(NR4)、C＝S(NR4)、OC＝O(NR4)、NR4C＝O(O)、NR4C＝O(NR4)、
‑
CH2PhC＝O
(NR4)、
‑
CH2Ph(NR4)C＝O或
‑
CH2Ph(NH)C＝S(NR4)，各R4独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；L2为任选取代的C1‑
C
50
亚烷基或任选取代的C1‑
C
50
亚杂烷基或C5‑
C
20
聚乙二醇；Z2为C＝O、
‑
NR'
‑
(C＝O)
‑
或
‑
NR'
‑
(C＝O)
‑
R”，R'为H或C1‑
C6烷基及R”为C1‑
C
20
亚烷基、C2‑
C
20
亚杂烷基或亚芳基；及B为治疗部分、靶向部分或交联基团。2.如权利要求1的化合物，其中W为3.如权利要求1的化合物，其中X为C1‑
C3亚烷基。4.如权利要求3的化合物，其中W为及X为CH2。5.如权利要求1的化合物，其中n为1。6.如权利要求5的化合物，其中W为及X为CH2。7.如权利要求1的化合物，其中R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，其中L为
‑
CH(R)
‑
，R为H。8.如权利要求7的化合物，其中U为任选取代的杂芳基或任选取代的羧酸。9.如权利要求8的化合物，其中U为或CO2H，及R1‑
R3中的至少一者具有呈的U。10.如权利要求7的化合物，其中R1‑
R3中的至少一者具有呈的U。11.如权利要求7的化合物，其中R1‑
R3中的每一者具有呈的U。12.如权利要求11的化合物，其中W为及X为CH2。13.如权利要求1的化合物，其中R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，其中L为
‑
CH(R)
‑
，R为
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
Z2‑
B及L1为
14.如权利要求13的化合物，其中L2为C5‑
C
20
聚乙二醇及Z2为
‑
NR'
‑
(C＝O)
‑
R”，R'为H及R”为亚芳基。15.如权利要求13的化合物，其中R1‑
R3中的至少一者具有呈的U。16.如权利要求3的化合物，其中R1‑
R3中的每一者具有呈的U。17.如权利要求16的化合物，其中W为及X为CH2。18.如权利要求13的化合物，其中B为治疗部分或靶向部分。19.如权利要求18的化合物，其中该治疗部分或靶向部分为抗体或其抗原结合片段。20.如权利要求19的化合物，其中该抗体或其抗原结合片段特异性结合IGF
‑
1R。21.如权利要求13的化合物，其中B为选自由以下组成的组的交联基团：氨基反应性交联基团、甲硫氨酸反应性交联基团及硫醇反应性交联基团。22.如权利要求21的化合物，其中该交联基团包括活化酯、亚氨酸酯、酐、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸酯、卤代乙酰基、胺、酰肼、双吖丙啶、膦、四嗪、异硫氰酸酯或氧氮丙啶，其中该活化酯为羟基琥珀酰亚胺酯、2,3,5,6
‑
四氟苯酚酯、2,6
‑
二氯苯酚酯或4
‑
硝基苯酚酯。23.如权利要求22的化合物，其中该交联基团选自由以下组成的组：及24.如权利要求1的化合物，其中该化合物包括金属络合物，该金属络合物含有选自由以下组成的组的金属：Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、In、Ga、Cu、Re、Sm、镧系元素及锕系元素。25.如权利要求1的化合物，其中该化合物包括金属络合物，该金属络合物含有选自由以下组成的组的放射性核素：
89
Zr、
47
Sc、
55
Co、
60
Cu、
61
Cu、
62
Cu、
64
Cu、
67
Cu、
66
Ga、
67
Ga、
68
Ga、
82
Rb、
86
Y、
87
Y、
90
Y、
97
Ru、
105
Rh、
109
Pd、
111
In、
117m
Sn、
149
Pm、
52
Mn、
149
Tb、
152
Tb、
153
Sm、
177
Lu、
186
Re、
188
Re、
199
Au、
201
Tl、
203
Pb、
212
Pb、
212
Bi、
213
Bi、
225
Ac、
223
Ra及
227
Th。26.如权利要求25的化合物，其中该放射性核素为
89
Zr、
111
In或
225
Ac。27.一种药物组合物，其包含如权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。28.一种治疗有需要的受试者的免疫调节异常的方法，该方法包括以对治疗该免疫调节异常有效的量向该受试者施用如权利要求1的化合物。29.一种具有以下式(I)结构的化合物或其金属络合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2及R3各自独立地为
‑
L
‑
U，R4为
‑
X
‑
W，及R5为H、
‑
L
‑
U或
‑
X
‑
W；或R1、R2、R3及R4各自独立地为
‑
L
‑
U，及R5为
‑
X
‑
W；及n为0
‑
3的整数，其中L为任选取代的C1‑3亚烷基；U为任选取代的羧酸或任选取代的膦酸；W为能够与放射性金属配位的供给部分，其中该供给部分为任选取代的羟基吡啶酮或选自由以下组成的组的部分：及m为1
‑
3的整数；及X为
‑
L1‑
Z1‑
L2‑
N(R)
‑
(C＝O)
‑
，其中R为H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或
‑
L3‑
Z2‑
B，其中L1及L2各自独立地为键、任选取代的C1‑
C6亚烷基或任选取代的C1‑
C6亚杂烷基；L3为任选取代的C1‑
C
50
亚烷基或任选取代的C1‑
C
50
亚杂烷基或C5‑
C
20
聚乙二醇；Z1为键、C＝O(NR4)、C＝S(NR4)、OC＝O(NR4)、NR4C＝O(O)、NR4C＝O(NR4)、
‑
CH2PhC＝O(NR4)、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ马奥尼，MB约翰森，MD莫兰，M沙塞，RW西姆斯，ES布拉克，JF瓦利安，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：