负载胰岛素的ZIF-8及其响应型胰岛素给药系统和制法与应用技术方案

一种负载胰岛素的ZIF

【技术实现步骤摘要】
负载胰岛素的ZIF
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8及其响应型胰岛素给药系统和制法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药材料
，一种负载胰岛素的ZIF
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8及其响应型胰岛素给药系统和制法与应用，具体涉及沸石基咪唑酸酯骨架
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8和温敏水凝胶在智能缓慢释放胰岛素方面的协同应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种严重的慢性疾病，对个人、家庭和社会的生活产生重大影响，胰岛素适用于各种类型糖尿病的治疗，但其注射剂量一直是棘手的问题，剂量过多甚至会危害到患者的生命，临床上一般会通过监测血糖变化合理调控胰岛素注射量；但是步骤繁琐，导致病人依从性差，所以，目前迫切需要智能有效的治疗方案控制血糖水平。
[0003]葡萄糖智能响应给药系统可以通过体内血糖情况调节胰岛素释放量，缓解病情，常用的葡萄糖智能响应给药系统一般为葡萄糖氧化酶和苯硼酸，当苯硼酸作为响应基团时，制备过程一般比较复杂，经常会使用有机溶剂，从而无法保证胰岛素的活性，因此以葡萄糖氧化酶作为响应“开关”的研究相继增多，现有的研究，会将葡萄糖氧化酶和沸石基咪唑酸酯骨架
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8(ZIF
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8)结合，虽然可以实现很好的生物相容性，当葡萄糖氧化酶与对酸性敏感的载药沸石基咪唑酸酯骨架
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8(ZIF
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8)结合后，可根据葡萄糖浓度调控胰岛素释放量，但是，其在正常组织内葡萄糖会有消耗，并不能控制药物释放速度，而药物释放速率同样对治疗效果有一定的影响。目前，在材料化学和医药研究领域的推动下，多重响应型给药系统已进入到一个新的发展阶段。
[0004]其中，沸石基咪唑酸酯骨架
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8是由咪唑基和Zn离子自组装而成的，具体原理如下：Zn离子配位键合咪唑基上N原子形成具有正四面体结构的ZnN4团簇，4个或是6个ZnN4团簇组成ZIF
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8晶核，晶核通过有机体连接结合在一起并逐渐生长为ZIF
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8晶体。其制备方法很多，比如“溶剂热法”、“液相扩散法”、“模板法”、“超声波或微波法”等。
[0005]温度响应型原位凝胶系统由对温度敏感的聚合物组成，该类聚合物在低临界胶凝温度)以下时以液体形式存在，而在环境温度达到或高于LCGT时形成凝胶，这种“溶胶
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凝胶”的转变既可以满足制剂的可注射性又能降低药物释放速度。
[0006]泊洛沙姆是温敏水凝胶常用的基质，由聚氧化乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的高分子聚合物，其在水溶液中达到临界胶束浓度时，形成由PEO链组成亲水外壳、PPO链组成疏水内核的胶束，低温下呈现液体状态，具有流动性和可注射性，给药方便。当作用部位温度高于胶凝温度时，胶束间会进一步缠绕和堆砌，体系由溶液状态转化为半固体凝胶状态，可以延长药物的作用时间。

技术实现思路

[0007]针对现有的葡萄糖智能响应给药系统存在的问题，本专利技术提供了一种负载胰岛素的ZIF
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8及其响应型胰岛素给药系统和制法与应用。将负载胰岛素的ZIF
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8和葡萄糖氧化酶
共包裹在温敏水凝胶中形成的响应型胰岛素给药系统具有广阔的发展前景。
[0008]本专利技术的第一个目的是制备负载胰岛素的沸石基咪唑酸酯骨架
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8(负载胰岛素的ZIF
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8)。
[0009]本专利技术的第二个目的是制备温敏水凝胶同时包裹葡萄糖氧化酶和负载胰岛素的沸石基咪唑酸酯骨架
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8(负载胰岛素的ZIF
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8)的响应型胰岛素给药系统。
[0010]本专利技术的第三个目的是研究上述响应型胰岛素给药系统在降血糖效果方面的应用。
[0011]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0012]本专利技术的一种负载胰岛素的ZIF
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8，为以ZIF
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8为载体，负载有胰岛素，包封率为57％～75％，载药量为14～27％。
[0013]所述的负载胰岛素的ZIF
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8，其粒径为80～500nm，粒径分布均匀，其多分散指数PDI<0.2。
[0014]本专利技术的负载胰岛素的ZIF
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8的制备方法，为“一锅法”制备方法，具体包括以下步骤：
[0015](1)称量锌盐和有机咪唑，以水作为溶剂，搅拌溶解，分别得到锌盐溶液和有机咪唑溶液；
[0016](2)将胰岛素加入有机咪唑溶液中并搅拌均匀，得到含有胰岛素的有机咪唑溶液；其中，按质量比，胰岛素：有机咪唑＝(2～5)：(50～200)；更优选为4:100；
[0017](3)将锌盐溶液和含有胰岛素的有机咪唑溶液混合，得到混合溶液；其中，按质量比，锌盐：有机咪唑＝1：(2～8)；更优选为1:4；
[0018]将混合溶液搅拌反应，直至沉淀量不在发生变化，反应完成，得到混悬液；
[0019](4)将混悬液进行固液分离，将沉淀水洗，干燥，得到负载胰岛素的沸石基咪唑酸酯骨架
‑
8。
[0020]所述的步骤(1)中，作为优选，锌盐溶液中，锌盐的质量浓度为1.7～5.0mg/mL；作为优选，有机咪唑溶液中，有机咪唑的质量浓度为3.3～40mg/mL。
[0021]所述的步骤(1)中，有机咪唑优选为2
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甲基咪唑，锌盐优选为硝酸锌。
[0022]所述的步骤(1)中，搅拌时间优选为10～20min。
[0023]所述的步骤(3)中，作为优选，将锌盐溶液滴加至含有胰岛素的有机咪唑溶液中，滴加速度为0.5～1mL/s。
[0024]所述的步骤(3)中，优选地，搅拌转速为300～500r/min，搅拌时间为0.5～3h。
[0025]所述的步骤(4)中，固液分离优选为离心分离，更优选为在7000r/min下转速离心10～15min。
[0026]所述的步骤(4)中，干燥优选为冷冻干燥。
[0027]本专利技术的一种响应型胰岛素给药系统，包括负载胰岛素的ZIF
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8、葡萄糖氧化酶、凝胶基质和辅料。
[0028]进一步的，按质量比，负载胰岛素的ZIF
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8中胰岛素：葡萄糖氧化酶：凝胶基质：辅料＝(0.2～2.0)：(1～5)：(230～290)：(5～20)。
[0029]所述的凝胶基质优选为泊洛沙姆，更优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，最优选为，按质量比，泊洛沙姆407：泊洛沙姆188＝22：3。其中，泊洛沙姆188中，PEO所占
质量百分比达到80％，泊洛沙姆407中PEO所占的质量百分比为70％。
[0030]所述的辅料优选为羟丙基甲基纤维素。
[0031]本专利技术的响应型胰岛素给药系统的制备方法，为“冷溶法”，包括以下步骤：
[0032]按照响应型胰岛素给药系统的物料配比，称量负载胰岛素的ZIF<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载胰岛素的ZIF
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8，其特征在于，为以ZIF
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8为载体，负载有胰岛素。2.根据权利要求1所述的负载胰岛素的ZIF
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8，其特征在于，负载胰岛素的ZIF
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8的包封率为57％～75％，载药量为14～27％；所述的负载胰岛素的ZIF
‑
8，其粒径为80～500nm，粒径分布均匀，其多分散指数PDI&lt;0.2。3.权利要求1或2所述的负载胰岛素的ZIF
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8的制备方法，为“一锅法”制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称量锌盐和有机咪唑，以水作为溶剂，搅拌溶解，分别得到锌盐溶液和有机咪唑溶液；(2)将胰岛素加入有机咪唑溶液中并搅拌均匀，得到含有胰岛素的有机咪唑溶液；其中，按质量比，胰岛素：有机咪唑＝(2～5)：(50～200)；(3)将锌盐溶液和含有胰岛素的有机咪唑溶液混合，得到混合溶液；其中，按质量比，锌盐：有机咪唑＝1：(2～8)；将混合溶液搅拌反应，直至沉淀量不在发生变化，反应完成，得到混悬液；(4)将混悬液进行固液分离，将沉淀水洗，干燥，得到负载胰岛素的沸石基咪唑酸酯骨架
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8。4.根据权利要求3所述的负载胰岛素的ZIF
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8的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，锌盐溶液中，锌盐的质量浓度为1.7～5.0mg/mL；有机咪唑溶液中，有机咪唑的质量浓度为3.3～40mg/mL；和/或，所述的步骤(3)中，将锌盐溶液滴加至...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，刘莹，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：