受控释放和层状的环糊精包合物媒介物制造技术

本发明专利技术提供了环糊精包合物递送媒介物，其中所述环糊精包合物与具有能够消化环糊精的环糊精降解活性酶一起提供，使得在所述媒介物递送至靶标时，所述酶被激活并从环糊精的腔中释放客分子。在可选的方面，这些环糊精包合物递送媒介物以例如下述形式提供：药物、食品成分、医疗食品成分、营养补充剂成分、膳食补充剂成分、除草剂、杀虫剂、杀真菌剂、动物驱避剂、信息素、植物生长调节剂、芳香剂、织物或包装材料。料。料。

【技术实现步骤摘要】
受控释放和层状的环糊精包合物媒介物
[0001]本申请是2017年02月03日提交的专利技术名称为“受控释放和层状的环糊精包合物媒介物”的第201780017946.0号中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求于2016年2月4日递交的第62/291,202号美国临时申请；2016年8月9日递交的第15/232,647号美国非临时申请；2016年10月4日递交的第15/285,264号美国非临时申请；和2017年1月9日递交的第62/444,036号美国临时申请的优先权权益，其内容通过引用并入本文中。
专利

[0004]本专利技术属于用于递送生物活性试剂的生物化学构建体领域，包括递送媒介物，其包含在环糊精内作为包合物携带的分子，其与所选择的具有环糊精降解活性的酶一起递送。
[0005]专利技术背景
[0006]环糊精为非还原性环状葡萄糖寡糖，通常为环麦芽糖糊精葡聚糖转移酶(E.C.2.4.1.19；CGTase)催化淀粉降解的产物。环糊精可具有多种结构(参见Saenger et al.,Chem.Rev.98(1998)1787
‑
1802)，包括具有通过α
‑
1,4糖苷键连接成环的6、7或8个D
‑
吡喃葡萄糖酸残基的三种常见的环糊精(分别为α
‑
环糊精、β
‑
环糊精和γ
‑
环糊精)。环糊精的截头圆锥形形状形成空腔或内腔，所述腔根据葡萄糖单元的数目而具有不同的直径。选定环糊精(CD)结构的大小列出于表1中。还可能是较大的环糊精如环状麦芽九糖(δ
‑
CD)和环状麦芽十糖(ε
‑
CD)，以及各种基于环糊精的超分子结构(参见Zhang and Ma,Adv Drug Deliv Rev.2013Aug；65(9):1215
‑
33)。
[0007]表1：环糊精结构
[0008][0009][0010]环糊精通常为两亲性的，其内腔的较宽边缘显示2
‑
OH和3
‑
OH基团，而较窄边缘显示6
‑
OH。因此,这些亲水性的羟基位于内腔的外侧，而内表面通常为疏水性的，且排列有异头氧原子以及C3
‑
H和C5
‑
H氢原子。在水溶液中，该疏水性内腔可含有水分子，例如约3个(α
‑
CD)、7个(β
‑
CD)或9个(γ
‑
CD)不稳定容纳但低熵，因此相对容易被置换的水分子。因此，亲水性环糊精在所述CD内腔内或部分地在所述CD内腔内可以结合保留一种或多种大小合适的分子，形成环糊精包含体或复合物。例如，可以结合非极性的脂肪族和芳香族化合物，包括药物如亲脂性药物，从而增加正常情况下疏水性的化合物的水溶性，或者将某些食品添
加剂中不希望的性质如气味或味道最小化。因此，环糊精包含物被广泛应用于药物、食品和化妆品领域(参见Hedges,Chem.Rev.98(1998)2035
‑
2044)。例如，环糊精已被应用于各种缓释药物制剂中，如用于医用化合物与疏水性环糊精衍生物的包合物(第4,869,904号美国专利)。
[0011]环糊精可以以多种方式进行化学修饰。例如，为了改变环糊精的包含特异性、物理和化学特性。例如，可以将CD羟基衍生化。例如，两种经修饰的CD已被用于多种药物产品：SBE
‑
β
‑
CD或Captisol(β
‑
CD的一种聚阴离子可变取代的磺丁基醚)，和HP
‑
β
‑
CD(一种由Janssen商业化开发的经修饰的CD)。其他的CD衍生物包括舒更葡糖(sugammadex)或Org
‑
25969(其中γ
‑
CD上的6
‑
羟基被羧基硫代乙酸醚键取代)，以及羟丁烯基
‑
β
‑
CD。环糊精的可选形式包括：2,6
‑
二
‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
CD(DIMEB)、2
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)、随机甲基化
‑
β
‑
环糊精(RAMEB)、磺丁基醚β
‑
环糊精(SBE
‑
β
‑
CD)和磺丁基醚
‑
γ
‑
环糊精(SBEγCD)、磺丁基化的β
‑
环糊精钠盐、磺丁基化的β
‑
环糊精钠盐、(2
‑
羟丙基)
‑
α
‑
环糊精、(2
‑
羟丙基)
‑
β
‑
环糊精、(2
‑
羟丙基)
‑
γ
‑
环糊精、DIMEB
‑
50七(2,6
‑
二
‑
O
‑
甲基)
‑
β
‑
环糊精、TRIMEB七(2,3,6
‑
三
‑
O
‑
甲基)
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精、八(6
‑
脱氧
‑6‑
碘)
‑
γ
‑
环糊精，和八(6
‑
脱氧
‑6‑
溴)
‑
γ
‑
环糊精。尽管诸如这些的CD已被开发为具有良好的药理学和毒理学特性，但是仍然存在这样的可能性，即在给药后，残留的CD可能干扰药物的药代动力学特性，包括共同给药的药物，特别是在肠胃外给药后(参见Stellaand He，Toxicol Pathol 2008年1月，vol.36，no.1 30
‑
42)。
[0012]关于来自治疗性CD包合物的残留CD的生理学效应的关注，源自CD如α
‑
CD和β
‑
CD耐受胃酸和唾液及胰酶消化，γ
‑
CD仅在GIT中被淀粉酶部分消化的观察结果。通常认为仅相对少量的经口CD被吸收，并且所吸收的CD被认为在尿液中排泄而未经过有意义的代谢。未吸收的CD被认为由肠道微生物发酵。
[0013]环糊精对酶促消化的敏感性存在差异。例如，γ
‑
CD相对容易被α
‑
淀粉酶水解，而α
‑
环糊精更不容易被水解。基于CD的治疗通常取决于内源性淀粉酶消化CD的活性。然而，患者之间的淀粉酶活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.环糊精包合物递送媒介物，其包含：具有腔的环糊精；N
‑
乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚，二者作为客分子至少部分保留于所述环糊精的腔内，形成多组分层状环糊精包合物；用于所述环糊精包合物的药学可接受载体，其中所述客分子由所述环糊精稳定保留于所述药学可接受载体内。2.如权利要求1所述的递送媒介物，其还包含具有环糊精降解活性的酶，其能够消化保留所述客分子的环糊精，其中所述酶与所述环糊精包合物共同配制，使得所述环糊精降解活性在所述媒介物经口递送至人类患者时被激活，从而从所述环糊精腔中释放所述客分子。3.如权利要求2所述的递送媒介物，其中所述酶为淀粉酶、环糊精酶、麦芽糖淀粉酶或新普鲁兰酶，淀粉酶、哺乳动物唾液淀粉酶、哺乳动物胰淀粉酶或微生物淀粉酶，例如细菌来源的淀粉酶。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的递送媒介物，其中所述环糊精为β环糊精或γ环糊精。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的递送媒介物，其中所述环糊精为混合的甲基化/乙基化环糊精或疏水性烷基化环糊精。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的递送媒介物，其中所述递送媒介物被配制用于所述N
‑
乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚的缓释。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的递送媒介物，其还包含一种或多种保肝物质。8.如权利要求7所述的递送媒介物，其中所述一种或多种保肝物质选自N
‑
乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、姜黄素、葡萄柚、柚皮苷、柚皮素、蓝莓、蔓越莓、类黄酮、儿茶素、表儿茶素、花青素、原花青素、白藜芦醇、仙人掌果实、洋甘菊、螺旋藻、蜂胶或β
‑
葡聚糖。9.权利要求1
‑
8中任一项所述的递送媒介物在制备用于治疗疼痛和/或炎症的药物中的用途。10.权利要求1
‑
8中任一项所述的递送媒介物在制备用于治疗和/或预防由对乙酰氨基酚使用和/或过量引起的毒性的药物中的用途。11.配制环糊精包合物递送媒介物的方法，包括：提供具有腔的环糊精；提供N
‑
乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚，二者作为客分子至少部分保留于所述环糊精的腔内，形成环糊精包合物；提供用于所述环糊精包合物的药学可接受载体，其中所述客分子由所述环糊精稳定保留于所述药学可接受载体内。12.如权利要求11所述的方法，其中还包括提供具有环糊精降解活性的酶，其能够消化保留所述客分子的环糊精，其中所述酶与所述环糊精包合物共同配制，使得所述环糊精降解活性在所述媒介物经口...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾，
申请(专利权)人：西泽普研究与发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：