一种含动态亚胺键的金属有机框架共价同时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及生物制药技术领域，具体涉及一种含动态亚胺键的金属有机框架共价同时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用。将ZIF

【技术实现步骤摘要】
一种含动态亚胺键的金属有机框架共价同时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物制药
，具体涉及一种含动态亚胺键的金属有机框架共价同时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近些年来，中国癌症的发病率和死亡率都呈上升趋势，癌症状况不容乐观，癌症的有效治疗是迫切需要解决的难题。目前，癌症的治疗方法还是以传统的手术切除为主，手术疗法虽然具有一定的治疗效果，但是也存在局限性。通过手术切除，能够解决肿瘤的占位性压迫，但由于肿瘤的复杂性、多样性和异质性，单一的治疗手段无法完全消除肿瘤细胞，也无法解决肿瘤细胞的转移和扩散问题，因而多配合使用放射性疗法和化疗，其中化疗由于适用性更高而受到广泛的关注。但由于肿瘤结构较为致密，因此，化疗药物难以有效传递到肿瘤区域。提高药物使用量可以达到预期治疗效果，但同时也会产生较大的毒副作用，很容易诱发机体的耐药性。因此，提高癌症治疗药物的靶向性和有效性，减少药物的耐药性仍是充满挑战的研究方向。
[0003]目前，科学家们已经开发出一些纳米级的载药系统，并对其应用于肿瘤治疗的效果进行了研究。结果显示，纳米载药系统由于其自身特点，能够被动或主动地聚集到肿瘤部位，选择性地释放负载药物，延长作用时间，提高药物的生物利用率，在癌症治疗中展示出独特优势，具备良好的应用前景。因此，纳米载药系统得到了广泛关注，具有良好的临床应用前景。
[0004]与其他类型的药物释放系统相比，基于多孔材料的药物释放系统可以通过功能化设计，将光疗、酶疗、免疫疗法等多种方法，集中到单个的平台上，利用它们之间的协同增效作用，弥补单一治疗方法的缺陷，从而产生1+1＞2的协同放大的治疗效果，而且有利于降低交叉耐药性。目前，基于多孔材料的载药系统的相关研究尚处于发展的起步阶段，在载药系统的功能化设计、生物可吸收性、实际抗癌效果等方面，仍有许多问题需要克服。例如申请号为：202111475996.8的专利公开了一种卟啉
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硒醚
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阿霉素复合纳米颗粒及其制备方法和应用，将光敏剂卟啉和硒醚制备成具有光活性的多孔有机聚合物，再负载阿霉素，达到光
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化学
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化学动力学疗法协同高效治疗肿瘤的目的。该专利虽然能实现光化热
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化学
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化学动力学治疗，但该专利是通过物理吸附的方法进行药物负载，使得复合物靶向性差，药物会在正常的生理环境中释放，而且大片状的结构，使得载体的胞吞能力变弱，在肿瘤内部的特异性释放能力不高。另外受GSH响应的双硒键的数量限制，对肿瘤微环境的响应性有限，起到的化学动力治疗的作用较弱。所以需要一种靶向性高、递药释药能力强、阿霉素的生物利用度更高、治疗效果更强的多孔药物释放系统，以实现肿瘤的特异性治疗。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种含动态亚胺键的金属有机框架同时
共价固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用。本专利技术通过化学固载的方法，利用载体和药物以及光敏剂的化学结构特点，将化疗药物和光敏剂通过动态亚胺键同时共价引入到具有肿瘤靶向性的金属有机框架中，制备新型复合物，在充分保留载体靶向性的同时，赋予了药物和光敏剂的靶向性，避免了物理吸附方法造成的药物和光敏剂的无差别释放，利用高敏感的配位键和动态亚胺键对酸性肿瘤微环境特异响应的特点实现药物和光敏剂在肿瘤部位的高选择性释放。从而实现光热
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光动力的单波长治疗，以及化疗药物的特异性治疗，进而实现光热
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光动力
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化学治疗的协同放大治疗，显著增强治疗效果。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种含亚胺键的金属有机框架光热剂，由以下方法制备：将5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉溶于甲醇，加入活化后的ZIF
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90并搅拌，所述5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉、甲醇和ZIF
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90的加入量之比为0.1mmol：25ml：0.24g；离心得固体产物，用甲醇洗涤后干燥得到ZIF
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TAPP，即含亚胺键的金属有机框架光热剂。
[0007]将5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉、甲醇和ZIF
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90按照0.1mmol：25ml：0.24g的加入量加入到100ml反应瓶，室温搅拌48h后，离心（10000 rpm, 15 min）。产物用乙醇充分洗涤，中空干燥。
[0008]优选的，所述活化的温度为100℃，活化的时间为3h。
[0009]优选的，所述搅拌的温度为室温，搅拌的时间为48h。
[0010]其中，ZIF
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90的制备方法为：将聚乙烯吡咯烷酮及2
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咪唑甲醛混合搅拌溶于去离子水中，在强搅拌和超声的条件下，将溶于叔丁醇的硝酸锌加入后得到白色固体，收集固体并用甲醇洗涤浸泡，干燥后得到白色固体ZIF
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90。
[0011]优选的，所述硝酸锌、2
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咪唑甲醛、聚乙烯吡咯烷酮、叔丁醇和去离子水的加入量之比为0.18mmol：5.3mmol：500mg：25ml：25ml。
[0012]优选的，所述强搅拌和超声时间为5min。
[0013]优选的，所述浸泡时间为24h。
[0014]5，10，15，20
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四（4
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氨基苯基）卟啉的制备方法为：在氩气氛围下，将4
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硝基苯甲醛溶于丙酸，加入乙酸酐，混合搅拌均匀，逐滴缓慢滴加吡咯，滴加完毕后升温回流，冷却至环境温度，将混合物进行抽滤，依次使用足量蒸馏水及甲醇洗涤，干燥后得到黑色固体。再将所得黑色固体分散至吡啶中，升温搅拌，冷却过滤。将沉淀物用丙酮充分洗涤，干燥后，利用氯仿重结晶，得到紫色固体。将紫色固体溶于浓盐酸，加入二水合氯化二锡并加热回流，随后将溶液在冰水浴中冷却，滴加氨水调节pH至中性，过滤收集固体后用蒸馏水清洗、随后通过索氏提取用丙酮除去杂质，旋蒸以除去丙酮得紫色晶体5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉。
[0015]优选的，所述4
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硝基苯甲醛、丙酸，乙酸酐、吡咯和吡啶的加入量之比为47.9mmol：100ml：7.91ml：3.3ml：55ml。
[0016]优选的，所述升温回流的温度为120℃，时间为30min。
[0017]优选的，所述分散升温搅拌的温度为120℃，时间为1h。
[0018]优选的，紫色固体、浓盐酸和二水合氯化二锡所加量之比为1.1g：100ml：20mmol。
[0019]优选的，加入二水合氯化二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含亚胺键的金属有机框架光热剂，其特征在于，由以下方法制备：将5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉溶于甲醇，加入活化后的ZIF
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90并搅拌，所述5, 10, 15, 20
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四（4
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氨基苯基）卟啉、甲醇和ZIF
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90的加入量之比为0.1mmol：25ml：0.24g；离心得固体产物，用甲醇洗涤后干燥得到ZIF
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TAPP，即含亚胺键的金属有机框架光热剂。2.根据权利要求1所述的含亚胺键的金属有机框架光热剂，其特征在于，所述活化的温度为100℃，活化的时间为3h。3.根据权利要求1所述的含亚胺键的金属有机框架光热剂，其特征在于，所述搅拌的温度为室温，搅拌的时间为48h。4.权利要求1~3任一项所述的含亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄涛，高飞，徐秀峰，宋倩，周宝龙，
申请(专利权)人：潍坊医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：