用于肿瘤NIR-II光热-免疫治疗的仿生药物及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种用于肿瘤NIR

【技术实现步骤摘要】
用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生药物及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于纳米医药领域，尤其是一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫联合治疗的多功能仿生纳米光敏药物及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近年来，肿瘤光学
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免疫联合疗法成为一种新兴的癌症治疗手段，引起研究者广泛的研究兴趣。肿瘤光学治疗包括光动力疗法和光热疗法(Photothermal therapy PTT)。PTT的主要原理是通过光热剂将光能转变为热能来消融肿瘤，在消融肿瘤的同时，释放损伤相关分子模式(如钙网蛋白(Calreticulin,CRT)、ATP、高迁移率族蛋白B1(High
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Mobility Group Box 1protein,HMGB1)等)和某些细胞因子(如肿瘤坏死因子
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α(Tumor Necrosis Factor
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α，TNF)、干扰素
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γ(Interferon
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γ，IFN
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γ)等)释放，激活机体的免疫系统，从而可以激发机体强大的抗肿瘤效应。然而这一过程，受到诸多因素的影响，其中，光热剂的合理选择、光热剂的肿瘤特异性递送以及肿瘤复杂的免疫抑制微环境是实现高效光热
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免疫联合疗法的关键影响因素。
[0003]近年来，近红外二区(NIR
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II,900
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1350nm)的光热剂，由于NIR
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II激光的高组织穿透性，可以实现深层肿瘤细胞的杀伤,极大地提高了肿瘤PTT的效率。目前报道的近红外二区光热剂包括贵金属、金属硫化物、碳基纳米材料等其他二维材料(如黑磷纳米片、氮化硼等)，有机聚合物等。基于金纳米颗粒的近红外光热剂具有较好的光热调控能力、光热转换效率、良好的生物相容以及可功能化修饰等特性，而具有很好的应用潜能。再者，如何将NIR
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II光热剂高效递送到肿瘤内部，也是影响其PTT效应的重要环节。传统的纳米药物通过增强渗透和保留效应效应最终不到0.7％到达肿瘤部位。相比于传统的药物递送载体，膜仿生递药系统可有效增加药物的体内长循环能力，并通过表面特异性蛋白靶向肿瘤部位，有助于在肿瘤深层部位有效地蓄积。由于细胞膜表面膜源蛋白的存在，细胞膜仿生技术能够极大地赋予纳米药物较高的稳定性、血液长循环能力、免疫逃逸能力和肿瘤靶向等性质，成为当前纳米药物研究的热点。红细胞膜和巨噬细胞膜包被的纳米药物通常表现出更长的血液循环和更高的肿瘤积累能力，然而如何提高其靶向肿瘤内部的能力还有待进一步研究。
[0004]另一方面，肿瘤光学
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免疫联合治疗效率极大地受到肿瘤免疫抑制微环境的制约。肿瘤细胞异常增殖，对营养成分需求旺盛，导致肿瘤内部血管分布异常、高度无序，进而使肿瘤内部高度缺氧。肿瘤内部的氧分压，最低可达2mm Hg。缺氧可通过促进调节性T细胞聚集、使肿瘤相关巨噬细胞(Tumor
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associated macrophages，TAM)极化为促肿瘤的M2表型、促进肿瘤细胞免疫检查点PD
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L1过表达、干扰细胞因子产生等作用直接产生或间接干扰免疫内部免疫抑制性微环境。当前，迫切需要新型策略来重编程肿瘤免疫抑制微环境以提高肿瘤光学
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免疫联合疗效。NO气体分子可以促进血管新生、缓解肿瘤缺氧，改善肿瘤免疫抑制微环境，可被视为是光热
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免疫协同治疗的优良佐剂。通常，NO气体治疗是通过NO供体来实现的；使NO供体在体内稳定循环，同时在病灶组织高效释放，从而发挥治疗效应是NO气体
治疗的关键。
[0005]基于以上背景，本专利技术设计并构建了一种NIR
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II激光响应性的、具有免疫逃逸和肿瘤归巢穿透以及NO控释能力的细胞膜仿生的纳米光敏药物，在实现高效的NIR
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II光热治疗的同时，控释NO改善肿瘤免疫抑制微环境，增敏肿瘤免疫治疗效果。

技术实现思路

[0006]鉴于现有技术的需求，本专利技术公开了一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫联合治疗的多功能仿生纳米药物及制备方法和应用，在肿瘤治疗中运用本专利技术的多功能纳米光敏药物，能够高效逃逸免疫系统的吞噬并靶向穿透至肿瘤内部，在NIR
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II激光激发下通过光热效应消融肿瘤，提高光热治疗效率，并引发强大的免疫性死亡，同时在瘤内释放NO气体分子，增强血流灌注，缓解缺氧，改善肿瘤相关巨噬细胞的极化状态，最终达到增强肿瘤免疫治疗效果的目的。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案如下：
[0008]一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫联合治疗的多功能仿生纳米药物及制备方法和应用，具有逃逸免疫系统并靶向穿透至肿瘤内部的能力、NIR
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II区光热转换效应和NO控释能力，所述的仿生纳米药物的成分包括三部分：携载NO供体的NIR
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II区纳米光热剂核心；包覆所述纳米光热剂的仿生细胞膜外衣；赋予肿瘤归巢穿透能力的肿瘤靶向归巢穿透肽。
[0009]作为优选方式，所述的携载NO供体的NIR
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II区纳米光热剂核心，是通过在具有NIR
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II区吸收的纳米光热剂核心的表面共价或非共价连接NO供体分子形成的，其中纳米光热剂核心的颗粒的长径范围为15nm～70nm。
[0010]作为优选方式，所述的纳米光热剂核心，选自金纳米棒、金纳米笼、金纳米星其中一种，优选金纳米棒。
[0011]作为优选方式，所述的NO供体，选自有机硝酸盐、二氮烯鎓二醇、金属
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NO络合物、呋喃烷、S
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亚硝基硫醇SNO和斯德酮亚胺类其中的一种,优选S
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亚硝基硫醇SNO。
[0012]连接方式为：将具有NIR
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II区吸收的纳米光热剂核心表面通过正硅酸乙酯水解法进行了介孔二氧化硅层的包封，硅层厚度为8
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10nm，通过共孵育法携载NO供体分子，如有机硝酸盐、二氮烯鎓二醇、金属
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NO络合物、呋喃烷和斯德酮亚胺类其中的一种；为了接枝S
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NO侧链，将介孔二氧化硅层再进行SH硅烷连接，使纳米光热剂核心表面拥有巯基，进而在其表面共价连接NO供体分子S
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亚硝基硫醇SNO。
[0013]作为优选方式，所述的仿生细胞膜外衣，选自巨噬细胞膜、红细胞膜、外泌体膜其中一种，优选巨噬细胞膜。
[0014]作为优选方式，所述的肿瘤靶向归巢穿透肽，选自LyP
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1、F3、iRGD、tLyP
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1，优选tLyP
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1，它是一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：具有逃逸免疫系统并归巢穿透至肿瘤内部的能力、NIR
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II区光热转换效应和NO控释能力，所述的仿生纳米药物的成分包括三部分：携载NO供体的NIR
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II区纳米光热剂核心；包覆所述纳米光热剂的仿生细胞膜外衣；赋予肿瘤归巢穿透能力的肿瘤靶向归巢穿透肽。2.根据权利要求1所述的用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：所述的携载NO供体的NIR
‑
II区纳米光热剂核心，是通过在具有NIR
‑
II区吸收的纳米光热剂核心的表面共价或非共价连接NO供体分子形成的，其中纳米光热剂核心的颗粒的长径范围为15nm～70nm。3.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤NIR
‑
II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：所述的纳米光热剂核心，选自金纳米棒、金纳米笼、金纳米星其中一种，优选金纳米棒。4.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：所述的NO供体，选自有机硝酸盐、二氮烯鎓二醇、金属
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NO络合物、呋喃烷、S
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亚硝基硫醇SNO和斯德酮亚胺类其中的一种，优选S
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亚硝基硫醇SNO。5.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：所述的仿生细胞膜外衣，选自巨噬细胞膜、红细胞膜、外泌体膜其中一种，优选巨噬细胞膜。6.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物，其特征在于：所述的肿瘤靶向归巢穿透肽，选自LyP
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1、F3、iRGD、tLyP
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1，优选tLyP
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1。7.权利要求1至6任意一种用于肿瘤NIR
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II光热
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免疫治疗的仿生纳米药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)合成携载NO供体的NIR
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II区金纳米光热剂核心；在室温25
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30℃搅拌条件下将氯金酸、表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵和硝酸银按摩尔比1：200：0.2
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1：250：0.3混合，用一定量盐酸调节pH值约10～11后，按氯金酸：坏血酸：硼氢化钠摩尔比1:1.0:0.01
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1:2:0.02依次加入还原剂抗坏血酸和硼氢化钠，静置反应3
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12小时，合成等离子共振吸收峰在800
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1350nm NIR
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II区的金纳米棒GNR，GNR的长径为15
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70nm，短径为2.5
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20nm；随后，首先对金纳米棒GNR通过正硅酸乙酯水解...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴春惠，谢正鑫，杨耿，李泞汐，黄虹霖，卫晓丹，杨红，刘贻尧，李亭亭，秦翔，李顺，
申请(专利权)人：电子科技大学，
类型：发明
国别省市：