口服萜烯环糊精包合物媒介物制造技术

本发明专利技术提供了口服萜烯环糊精包合物递送媒介物，其包括其中与具有环糊精降解活性、能够水解环糊精的酶一起提供该环糊精包合物的制剂，从而一旦将该媒介物递送至靶标，则激活该酶并且从该环糊精空腔释放客体分子。在替代方面，例如，以延时释放制剂形式提供这些环糊精包合物递送媒介物，例如，用于治疗气道粘液功能障碍。还提供了具有勃起效力的制剂。功能障碍。还提供了具有勃起效力的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服萜烯环糊精包合物媒介物


[0001]本专利技术属于用于作为可以包括具有环糊精降解活性的酶的口服制剂中的环糊精内的包含物，递送生物活性萜烯，包括莰烯的生物化学构建体领域。

技术介绍

[0002]环糊精是非还原性环状葡萄糖寡糖，通常是环麦芽糖糊精葡聚糖转移酶(E.C.2.4.1.19；CGTase)催化淀粉降解的产物。环糊精可以具有多种结构(参见Saenger等人,Chem.Rev.98(1998)1787
‑
1802)，包括具有通过α
‑
1,4糖苷键连接成环的6、7或8个D
‑
吡喃葡萄糖酸残基的三种常见环糊精(分别为α
‑
环糊精、β
‑
环糊精和γ
‑
环糊精)。环糊精的截头圆锥形形状形成空腔或内腔，所述空腔根据葡萄糖单元的数目而具有不同的直径。所选的环糊精(CD)结构的大小列于表1中。还可能是较大的环糊精，如环麦芽九糖(δ
‑
CD)和环麦芽十糖(ε
‑
CD)，以及多种基于环糊精的超分子结构(参见Zhang and Ma,Adv Drug Deliv Rev.2013Aug；65(9):1215
‑
33)。
[0003]表1：环糊精结构
[0004][0005]环糊精通常是两亲性的，其内腔的较宽边缘显示2
‑
OH和3
‑
OH基团，而较窄边缘显示6
‑
OH。因此，这些亲水性羟基位于内腔的外侧，而内表面通常为疏水性的，且排列有异头氧原子以及C3
‑
H和C5
‑
H氢原子。在水溶液中，该疏水性内腔可以含有水分子，例如，约3个(α
‑
CD)、7个(β
‑
CD)或9个(γ
‑
CD)不稳定容纳但低熵，并因此相对容易被置换的水分子。因此，亲水性环糊精在所述CD内腔内或部分在所述CD内腔内可以结合保留一种或多种大小合适的分子，从而形成环糊精包含体或络合物。例如，可以结合非极性脂族和芳香族化合物，包括药物，如亲脂性药物，从而增加正常情况下疏水性的化合物的水溶性，或者将某些食品添加剂中不期望的性质，如气味或味道最小化。为此，环糊精包含物被广泛用于药物、食品和化妆品领域(参见Hedges,Chem.Rev.98(1998)2035
‑
2044)。例如，环糊精已被用于多种缓释药物制剂，如用于医用化合物与疏水性环糊精衍生物的包合物(美国专利No.4,869,904)。
[0006]环糊精可以以多种方式进行化学修饰。例如，为了改变环糊精的包含特异性、物理和化学特性。例如，可以将CD羟基衍生化。例如，两种经修饰的CD已被用于多种药物产品：
SBE
‑
β
‑
CD或卡布迪索(captisol)(β
‑
CD的一种聚阴离子可变取代的磺丁基醚)，和HP
‑
β
‑
CD(一种由Janssen商业化开发的经修饰的CD)。其他CD衍生物包括舒更葡糖(sugammadex)或Org
‑
25969，其中γ
‑
CD上的6
‑
羟基被羧基硫代乙酸醚键取代，以及羟丁烯基
‑
β
‑
CD。环糊精的替代形式包括：2,6
‑
二
‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
CD(DIMEB)、2
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)、随机甲基化
‑
β
‑
环糊精(RAMEB)、磺丁基醚β
‑
环糊精(SBE
‑
β
‑
CD)和磺丁基醚
‑
γ
‑
环糊精(SBEγCD)、磺丁基化的β
‑
环糊精钠盐、磺丁基化的β
‑
环糊精钠盐、(2
‑
羟丙基)
‑
α
‑
环糊精、(2
‑
羟丙基)
‑
β
‑
环糊精、(2
‑
羟丙基)
‑
γ
‑
环糊精、DIMEB
‑
50七(2,6
‑
二
‑
O
‑
甲基)
‑
β
‑
环糊精、TRIMEB七(2,3,6
‑
三
‑
O
‑
甲基)
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精、八(6
‑
脱氧
‑6‑
碘)
‑
γ
‑
环糊精和八(6
‑
脱氧
‑6‑
溴)
‑
γ
‑
环糊精。尽管如这些的CD已被开发为具有良好的药理学和毒理学谱，但是仍然存在这样的可能性，即在施用后，残留的CD可能干扰药物的药代动力学性质，包括共施用的药物，特别是在肠胃外施用后(参见Stella and He,Toxicol Pathol 2008年1月,第36卷,第1期30
‑
42)。
[0007]环糊精对酶促消化的敏感性存在差异。例如，γ
‑
CD相对容易被α
‑
淀粉酶水解，而α
‑
环糊精更不容易被水解。基于CD的治疗剂通常取决于内源性淀粉酶消化CD的活性。然而，患者之间的淀粉酶活性存在显著差异。例如，患有胰功能不全、囊性纤维化、乳糜泻或克罗恩病的患者可能缺少正常量的淀粉酶。类似地，患者，特别是衰老患者，可能存在胃酸产生不足，因而不能在十二指肠中产生适当低pH的条件来正确引发胰淀粉酶的释放。提高抗酸剂、组胺
‑
2阻滞剂、质子泵抑制剂或替代性酸阻断剂的常规使用可以产生类似的作用。
[0008]已鉴定了多种微生物环糊精消化酶。CD降解酶包括环麦芽糖糊精酶(或者环糊精酶或CDase，EC 3.2.1.54)、麦芽糖淀粉酶(EC 3.2.1.133)、新普鲁兰酶(EC 3.2.1.135)，其已被报道能够水解CD，并且在一些情况下，能够水解其他底物，如普鲁兰糖和淀粉。环糊精酶(CDase)催化CD水解形成α
‑
1,4
‑
键的线性寡糖，并因此其可以从CD包合物中释放底物。在1968年报道了来自浸麻芽孢杆菌(Bacillus macerans)的CD酶，并且此后已鉴定了多种来自细菌的CD酶，如来自芽孢杆菌属(Bacillus sp.)、产乙醇热厌氧杆菌(Thermoa本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种环糊精(CD)包合物制剂，其包含：桉树脑βCD包含物；莰烯βCD包含物；蒈烯δ3βCD包含物；愈创醇γCD包含物；薄荷油βCD包含物；葫芦巴提取物γCD包含物；和环糊精降解酶，任选地还包含律草烯。2.根据权利要求1所述的CD包合物制剂，其包含：在桉树脑βCD包含物中的桉树脑(5
‑
15wt％)(任选地以50
‑
100mg的量)；在莰烯βCD包含物中的莰烯(5
‑
15wt％)(任选地以50
‑
100mg的量)；在蒈烯δ3βCD包含物中的蒈烯δ3(5
‑
15wt％)(任选地以25
‑
75mg的量)；在愈创醇γCD包含物中的愈创醇(5
‑
15wt％)(任选地以25
‑
75mg的量)；在薄荷油βCD包含物中的薄荷油(10
‑
20wt％)(任选地以25
‑
75mg的量)；在葫芦巴γCD包含物中的葫芦巴提取物(任选地，油)(5
‑
15wt％)(任选地以25
‑
75mg的量)。3.根据权利要求1或2所述的CD包合物制剂，其包含：在桉树脑βCD包含物中的桉树脑(10wt％)；在莰烯βCD包含物中的莰烯(10wt％)；在蒈烯δ3βCD包含物中的蒈烯δ3(10wt％)；在愈创醇γCD包含物中的愈创醇(10wt％)；在薄荷油βCD包含物中的薄荷油(15wt％)；和在葫芦巴γCD包含物中的葫芦巴提取物(任选地，油)(10wt％)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的CD包合物制剂，其包含一定比例的活性成分，所述比例基本相当于包含如下活性成分的制剂中的活性成分的比例：在桉树脑βCD包含物中处于50
‑
100mg的量的桉树脑(10wt％)；在莰烯βCD包含物中处于50
‑
100mg的量的莰烯(5
‑
15wt％)；在蒈烯δ3βCD包含物中处于25
‑
75mg的量的蒈烯δ3(5
‑
15wt％)；在愈创醇γCD包含物中处于25
‑
75mg的量的愈创醇(5
‑
15wt％)；在薄荷油βCD包含物中处于25
‑
75mg的量的薄荷油(10
‑
20wt％)；和在葫芦巴γCD包含物中处于25
‑
75mg的量的葫芦巴提取物(任选地，油)(5
‑
15wt％)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的CD包合物制剂，还包含延时释放剂。6.根据权利要求5所述的CD包合物，其中所述延时释放剂是K250。7.根据权利要求1至6中任一项所述的CD包合物，其中所述环糊精降解酶是淀粉酶。8.根据权利要求1至7中任一项所述的CD包合物，还包含药学上可接受的载体。9.根据权利要求8所述的CD包合物，其中所述药学上可接受的载体是月桂酸钙。10.根据权利要求1至9中任一项所述的CD包合物制剂，其包含：在桉树脑βCD包含物中的桉树脑(10wt％)75mg；在莰烯βCD包含物中的莰烯(10wt％)75mg；在蒈烯δ3βCD包含物中的蒈烯δ3(10wt％)50mg；在愈创醇γCD包含物中的愈创醇(10wt％)50mg；在薄荷油βCD包含物中的薄荷油(15wt％)50mg；在葫芦巴γCD包含物中的葫芦巴净(油)(10wt％)50mg。11.根据权利要求10所述的CD包合物制剂，还包含K250延时释放剂80mg。12.根据权利要求10或11所述的CD包合物制剂，还包含：淀粉酶5mg。13.根据权利要求10至12中任一项所述的CD包合物制剂，还包含月桂酸钙5mg。14.根据权利要求1至13中任一项所述的CD包合物制剂用于人类患者中气道粘液功能障碍的口服治疗的用途。15.环糊精包合物递送媒介物用以配制用于口服治疗气道粘液功能障碍的药剂的用途，所述递送媒介物包含：环糊精，具有空腔；莰烯，其作为客体分子在所述环糊精的所述空腔内至少部分保留，形成环糊精包合物；用于所述环糊精包合物的生物学可接受的载体，其中通过所述环糊精将所述客体分子
稳定保留在所述生物学可接受的载体内。16.环糊精包合物递送媒介物用以配制用于口服治疗人类男性受试者以提供勃起作用的药剂的用途，所述递送媒介物包含：环糊精，具有空腔；莰烯，其作为客体分子在所述环糊精的所述空腔内至少部分保留，形成环糊精包合物；用于所述环糊精包合物的生物学可接受的载体，其中通过所述环糊精将所述客体分子稳定保留在所述生物学可接受的载体内。17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述递送媒介物还包含具有环糊精降解活性、能够水解保留所述客体分子的所述环糊精的酶，其中所述酶被配制，从而在将所述媒介物递送至靶标时激活所述环糊精降解活性，从而从所述环糊精的所述空腔释放所述客体分子。18.根据权利要求17所述的用途，其中将所述酶与所述环糊精包合物共配制。19.根据权利要求17或18所述的用途，其中将所述酶在所述递送媒介物中与所述环糊精包合物共包装，所述递送媒介物还包含用于所述酶的生物化学可接受的载体。20.根据权利要求17至19中任一项所述的用途，其中所述酶是淀粉酶、环糊精酶、麦芽糖淀粉酶或新普鲁兰酶。21.根据权利要求20所述的用途，其中所述淀粉酶是哺乳动物唾液淀粉酶、哺乳动物胰淀粉酶或微生物淀粉酶。22.根据权利要求20所述的用途，其中所述环糊精酶是微生物环糊精酶。23.根据权利要求16至22中任一项所述的用途，其中所述环糊精是α环糊精、β环糊精或γ环糊精。24.根据权利要求16至23中任一项所述的用途，其中所述环糊精是混合的甲基化/乙基化环糊精或疏水性烷基化环糊精。25.根据权利要求16至24中任一项所述的用途，其中所述递送媒介物还包含一种或多种附加客体分子。26.根据权利要求25所述的用途，其中所述附加客体分子包含一种或多种植物萜烯。27.根据权利要求25所述的用途，其中所述附加客体分子包含桉树脑、愈创醇、律草烯和/或δ
‑
3蒈烯。28.根据权利要求25至27中任一项所述的用途，其中通过植物提取物或组合物提供所述附加客体分子。29.根据权利要求28所述的用途，其中所述植物提取物是薄荷提取物或葫芦巴组合物。30.根据权利要求29所述的用途，其中所述薄荷提取物是薄荷油。31.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述葫芦巴组合物是葫芦巴粉。32.根据权利要求16至31中任一项所述的用途，其中所述环糊精与一种或多种所述客体分子之比是5:1至1:5。33.根据权利要求16至32中任一项所述的用途，其中所述环糊精是α环糊精。34.根据权利要求16至33中任一项所述的用途，其中所述递送媒介物还包含药物或前体药物客体分子。35.根据权利要求34所述的用途，其中所述药物或前体药物客体分子是磷酸二酯酶5型
(PDE5)抑制剂。36.根据权利要求35所述的用途，其中所述PDE5抑制剂是昔多芬、阿伐那非、罗地那非、米罗那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、扎普司特、kra
‑
chai
‑
dom、淫羊藿苷、本扎那非或达生他非。37.根据权利要求16至36中任一项所述的用途，其中所述生物学可接受的载体是药学上可接受的载体。38.根据权利要求16至37中任一项所述的用途，其中将所述递送媒介物配制用于一种或多种所述客体分子的缓释。39.根据权利要求16或17
‑
38中任一项所述的用途，其中所述气道粘液功能障碍是疾病症状，所述疾病是囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、原发性纤毛运动障碍、非囊性纤维化支气管扩张、泛细支气管炎或免疫缺陷状况。40.根据权利要求16或18
‑
38中任一项所述的用途，其中所述气道粘液功能障碍是与肺力学破坏有关的病况的症状。41.根据权利要求40所述的用途，其中所述病况是插管、瘫痪、昏迷或手术创伤。42.根据权利要求17
‑
38中任一项所述的用途，其中所述人类男性受试者患有勃起功能障碍。43.一种用于口服治疗人受试者中的气道粘液功能障碍的方法，其包括施用有效量的环糊精包合物递送媒介物，所述环糊精包合物递送媒介物包含：环糊精，具有空腔；莰烯，其作为客体分子在所述环糊精的所述空腔内至少部分保留，形成环糊精包合物；和用于所述环糊精包合物的生物学可接受的载...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾，
申请(专利权)人：西泽普研究与发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：