胱天蛋白酶6抑制剂和其用途制造技术

本文尤其公开了用于抑制胱天蛋白酶6和治疗疾病的化合物和方法、包含如本文所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及抑制人胱天蛋白酶6蛋白活性的方法，所述方法包含：使所述人胱天蛋白酶6蛋白与如本文所述的化合物接触。述的化合物接触。述的化合物接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胱天蛋白酶6抑制剂和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月22日提交的美国临时申请第62/939,263号的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体且出于所有目的并入本文。
[0003]对以ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
[0004]写入在创建于2020年11月16日、9,466字节、机器格式IBM
‑
PC、MS Windows操作系统的文件048536
‑
664001WO_Sequence_Listing_ST25.txt中的序列表通过引用并入本文。

技术介绍

[0005]胱天蛋白酶6是人体中由CASP6基因编码的酶。胱天蛋白酶6在亨廷顿氏病(Huntington's disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)中的凋亡、早期免疫应答和神经退行性病变中具有已知功能。鉴定胱天蛋白酶6的抑制剂已被证明是一项挑战。本文中尤其公开了本领域中的这些和其它问题的解决方案。

技术实现思路

[0006]在一方面提供了一种化合物，其具有下式：
[0007][0008]R1独立地为卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
OCX
13
、
‑
OCH2X1、
‑
OCHX
12
、<br/>‑
CN、
‑
SO
n1
R
1D
、
‑
SO
v1
NR
1A
R
1B
、
‑
NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
ONR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1A
R
1B
、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR
1A
R
1B
、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)
‑
OR
1C
、
‑
C(O)NR
1A
R
1B
、
‑
OR
1D
、
‑
NR
1A
SO2R
1D
、
‑
NR
1A
C(O)R
1C
、
‑
NR
1A
C(O)OR
1C
、
‑
NR
1A
OR
1C
、
‑
SF5、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；位于相邻碳上的两个相邻R1取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基，或者与同一碳原子键合的两个R1取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂环烷基。
[0009]z1为0到9的整数。
[0010]R2独立地为氧基、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
CN、
‑
SO
n2
R
2D
、
‑
SO
v2
NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
ONR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
m2
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2C
、
‑
C(O)
‑
OR
2C
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
OR
2D
、
‑
NR
2A
SO2R
2D
、
‑
NR
2A
C(O)R
2C
、
‑
NR
2A
C(O)OR
2C
、
‑
NR
2A
OR
2C
、
‑
SF5、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；位于相邻碳上的两个相邻R2取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0011]z2为0到6的整数。
[0012]L3为键、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR3‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR3‑
、
‑
NR3C(O)
‑
、
‑
N(R3)CH2‑
、
‑
NR3C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NR3‑
、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有下式：其中R1独立地为卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
OCX
13
、
‑
OCH2X1、
‑
OCHX
12
、
‑
CN、
‑
SO
n1
R
1D
、
‑
SO
v1
NR
1A
R
1B
、
‑
NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
ONR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1A
R
1B
、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR
1A
R
1B
、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)
‑
OR
1C
、
‑
C(O)NR
1A
R
1B
、
‑
OR
1D
、
‑
NR
1A
SO2R
1D
、
‑
NR
1A
C(O)R
1C
、
‑
NR
1A
C(O)OR
1C
、
‑
NR
1A
OR
1C
、
‑
SF5、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；位于相邻碳上的两个相邻R1取代基可任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；或者与同一碳原子键合的两个R1取代基可任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基或经取代的或未经取代的杂环烷基；z1为0到9的整数；R2独立地为氧基、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
CN、
‑
SO
n2
R
2D
、
‑
SO
v2
NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
ONR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
m2
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2C
、
‑
C(O)
‑
OR
2C
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
OR
2D
、
‑
NR
2A
SO2R
2D
、
‑
NR
2A
C(O)R
2C
、
‑
NR
2A
C(O)OR
2C
、
‑
NR
2A
OR
2C
、
‑
SF5、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；z2为0到6的整数；L3为键、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR3‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR3‑
、
‑
NR3C(O)
‑
、
‑
N(R3)CH2‑
、
‑
NR3C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NR3‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚杂烷基；L4为键、
‑
NH
‑
、
‑
NR4‑
或经取代的或未经取代的亚烷基；L6为
‑
N(R6)
‑
L3‑
或
‑
C(O)NH
‑
；W5为CH或N；z6为1或2；R3、R4和R6独立地为氢、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
COCH3、
‑
CONH2、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基或未经取代的杂环烷基；R7、R8、R9和R
10
独立地为氢或未经取代的C1‑
C
10
烷基；环B为芳基或元杂芳基；
R5独立地为独立地为独立地为独立地为其中R
14
独立地为＝O或＝NR
19
；R
15
独立地为＝O或＝NR
20
；R
16
、R
17
和R
18
独立地为氢、氧基、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
C(O)N(CH3)2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；R
19
和R
20
独立地为氢、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
C(O)N(CH3)2、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；R
1A
、R
1B
、R
1C
、R
1D
、R
2A
、R
2B
、R
2C
和R
2D
独立地为氢、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R
1A
和R
1B
取代基可任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R
2A
和R
2B
取代基可任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；X1和X2独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I；n1和n2独立地为0到4的整数；并且m1、m2、v1和v2独立地为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：3.根据权利要求2所述的化合物，其具有下式：其中R
1.2
和R
1.3
独立地为氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、
‑
N3、经取代的或未经取代的C1‑
C6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基；或者位于相邻碳上的R
1.2
和R
1.3
取代基可任选地连接以形成经取代的或未经取代的苯基或经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基；并且R
1.4
和R
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：尚华创新公司，
类型：发明
国别省市：