α2β1整联蛋白的抑制剂和其使用方法技术

本文尤其公开了α2β1整联蛋白的抑制剂和使用所述抑制剂的方法。和使用所述抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α2β
1整联蛋白的抑制剂和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月1日提交的美国临时申请第63/019,023号的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体且出于所有目的并入本文中。
[0003]对“序列表”、表格或作为ASCII文件提交的计算机程序列表附录的引用
[0004]写入创建于2021年4月23日、17,613字节、机器格式IBM
‑
PC、MS Windows操作系统的文件048536
‑
683001WO_Sequence_Listing_ST25.txt中的序列表通过引用并入本文中。
[0005]关于在联邦政府资助的研究和开发下所进行的专利技术的权利声明
[0006]本专利技术是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同第U54 HL119893号的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0007]在全球诊断为哮喘的3亿人中，重度哮喘占大约10％。尽管接受了最大程度的药物疗法，包含抗炎药(吸入性和口服皮质类固醇、白三烯抑制剂和IgE的抗体)和针对肌肉的疗法(β
‑
肾上腺素能激动剂)，但这些患者仍存在气道过度缩窄的持续症状。尽管最初有望实现靶向T2高和T2低哮喘的特异性细胞因子介导物的生物疗法，但早期临床试验仅在一小部分严重哮喘患者中显示出不一致的益处。同时，在半个多世纪里，直接针对气道平滑肌的疗法尚无重大进展。显然，需要专门针对平滑肌的新颖方法。目前可用的针对肌肉的疗法集中于促进力产生的经典肌动蛋白
‑
肌球蛋白机制。最近认识到一种涉及从细胞向细胞外基质进行张力传输的平行途径，并且发现破坏特定整联蛋白与基质蛋白的相互作用可能有效削弱气道平滑肌中的张力传输，所述张力传输是哮喘中气道缩窄的关键步骤。本文中尤其公开了本领域中的这些和其它问题的解决方案。

技术实现思路

[0008]在一方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其具有下式：
[0009][0010]环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0011]R2为氢或取代的或未取代的烷基。
[0012]R5为氢或未取代的C1‑
C3烷基。
[0013]L5为键或未取代的C1‑
C3亚烷基。
[0014]R
10.1
为氢、卤素、
‑
CX
10.13
、
‑
CHX
10.12
、
‑
CH2X
10.1
、
‑
OCX
10.13
、
‑
OCH2X
10.1
、
‑
OCHX
10.12
、
‑
CN、
‑
SO
n10.1
R
10.1D
、
‑
SO
v10.1
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
NHC(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
N(O)
m10
.1、
‑
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
C(O)R
10.1C
、
‑
C(O)OR
10.1C
、
‑
C(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
OR
10.1D
、
‑
SR
10.1D
、
‑
NR
10.1A
SO2R
10.1D
、
‑
NR
10.1A
C(O)
R
10.1C
、
‑
NR
10.1A
C(O)OR
10.1C
、
‑
NR
10.1A
OR
10.1C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
[0015]R
10.2
为氢、卤素、
‑
CX
10.23
、
‑
CHX
10.22
、
‑
CH2X
10.2
、
‑
OCX
10.23
、
‑
OCH2X
10.2
、
‑
OCHX
10.22
、
‑
CN、
‑
SO
n10.2
R
10.2D
、
‑
SO
v10.2
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
NHC(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
N(O)
m10.2
、
‑
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
C(O)R
10.2C
、
‑
C(O)OR
10.2C
、
‑
C(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
OR
10.2D
、
‑
SR
10.2D
、
‑
NR
10.2A
SO2R
10.2D
、
‑
NR
10.2A
C(O)R
10.2C
、
‑
NR
10.2A
C(O)OR
10.2C
、
‑
NR
10.2A
OR
10.2C
、
‑
N3、
‑
L
10.2
‑
R
22
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
[0016]R
10.3
为氢、卤素、
‑
CX
10.33
、
‑
CHX
10.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其具有下式：其中环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2为氢或取代的或未取代的烷基；R5为氢或未取代的C1‑
C3烷基；L5为键或未取代的C1‑
C3亚烷基；R
10.1
为氢、卤素、
‑
CX
10.13
、
‑
CHX
10.12
、
‑
CH2X
10.1
、
‑
OCX
10.13
、
‑
OCH2X
10.1
、
‑
OCHX
10.12
、
‑
CN、
‑
SO
n10.1
R
10.1D
、
‑
SO
v10.1
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
NHC(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
N(O)
m10.1
、
‑
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
C(O)R
10.1C
、
‑
C(O)OR
10.1C
、
‑
C(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
OR
10.1D
、
‑
SR
10.1D
、
‑
NR
10.1A
SO2R
10.1D
、
‑
NR
10.1A
C(O)R
10.1C
、
‑
NR
10.1A
C(O)OR
10.1C
、
‑
NR
10.1A
OR
10.1C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.2
为氢、卤素、
‑
CX
10.23
、
‑
CHX
10.22
、
‑
CH2X
10.2
、
‑
OCX
10.23
、
‑
OCH2X
10.2
、
‑
OCHX
10.22
、
‑
CN、
‑
SO
n10.2
R
10.2D
、
‑
SO
v10.2
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
NHC(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
N(O)
m10.2
、
‑
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
C(O)R
10.2C
、
‑
C(O)OR
10.2C
、
‑
C(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
OR
10.2D
、
‑
SR
10.2D
、
‑
NR
10.2A
SO2R
10.2D
、
‑
NR
10.2A
C(O)R
10.2C
、
‑
NR
10.2A
C(O)OR
10.2C
、
‑
NR
10.2A
OR
10.2C
、
‑
N3、
‑
L
10.2
‑
R
22
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.3
为氢、卤素、
‑
CX
10.33
、
‑
CHX
10.32
、
‑
CH2X
10.3
、
‑
OCX
10.33
、
‑
OCH2X
10.3
、
‑
OCHX
10.32
、
‑
CN、
‑
SO
n10.3
R
10.3D
、
‑
SO
v10.3
NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
NHC(O)NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
N(O)
m10.3
、
‑
NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
C(O)R
10.3C
、
‑
C(O)OR
10.3C
、
‑
C(O)NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
OR
10.3D
、
‑
SR
10.3D
、
‑
NR
10.3A
SO2R
10.3D
、
‑
NR
10.3A
C(O)R
10.3C
、
‑
NR
10.3A
C(O)OR
10.3C
、
‑
NR
10.3A
OR
10.3C
、
‑
N3、
‑
L
10.3
‑
R
23
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.4
为氢、卤素、
‑
CX
10.43
、
‑
CHX
10.42
、
‑
CH2X
10.4
、
‑
OCX
10.43
、
‑
OCH2X
10.4
、
‑
OCHX
10.42
、
‑
CN、
‑
SO
n10.4
R
10.4D
、
‑
SO
v10.4
NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
NHC(O)NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
N(O)
m10.4
、
‑
NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
C(O)R
10.4C
、
‑
C(O)OR
10.4C
、
‑
C(O)NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
OR
10.4D
、
‑
SR
10.4D
、
‑
NR
10.4A
SO2R
10.4D
、
‑
NR
10.4A
C(O)R
10.4C
、
‑
NR
10.4A
C(O)OR
10.4C
、
‑
NR
10.4A
OR
10.4C
、
‑
N3、
‑
L
10.4
‑
R
24
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.5
为氢、卤素、
‑
CX
10.53
、
‑
CHX
10.52
、
‑
CH2X
10.5
、
‑
OCX
10.53
、
‑
OCH2X
10.5
、
‑
OCHX
10.52
、
‑
CN、
‑
SO
n10.5
R
10.5D
、
‑
SO
v10.5
NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
NHC(O)NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
N(O)
m10.5
、
‑
NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
C(O)R
10.5C
、
‑
C(O)OR
10.5C
、
‑
C(O)NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
OR
10.5D
、
‑
SR
10.5D
、
‑
NR
10.5A
SO2R
10.5D
、
‑
NR
10.5A
C(O)
R
10.5C
、
‑
NR
10.5A
C(O)OR
10.5C
、
‑
NR
10.5A
OR
10.5C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
21
独立地为氧代基、卤素、
‑
CX
213
、
‑
CHX
212
、
‑
CH2X
21
、
‑
OCX
213
、
‑
OCH2X
21
、
‑
OCHX
212
、
‑
CN、
‑
SO
n21
R
21D
、
‑
SO
v21
NR
21A
R
21B
、
‑
NHC(O)NR
21A
R
21B
、
‑
N(O)
m21
、
‑
NR
21A
R
21B
、
‑
C(O)R
21C
、
‑
C(O)OR
21C
、
‑
C(O)NR
21A
R
21B
、
‑
OR
21D
、
‑
SR
21D
、
‑
NR
21A
SO2R
21D
、
‑
NR
21A
C(O)R
21C
、
‑
NR
21A
C(O)OR
21C
、
‑
NR
21A
OR
21C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；L
10.2
、L
10.3
和L
10.4
独立地为键、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(NH)NH
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
C(S)
‑
、取代的或未取代的亚烷基或取代的或未取代的亚杂烷基；R
22
、R
23
和R
24
独立地为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；L
100
为键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的亚杂芳基；R
100
为氢、卤素、
‑
CX
1003
、
‑
CHX
1002
、
‑
CH2X
100
、
‑
OCX
1003
、
‑
OCH2X
100
、
‑
OCHX
1002
、
‑
CN、
‑
SO
n100
R
100D
、
‑
SO
v100
NR
100A
R
100B
、
‑
NHC(O)NR
100A
R
100B
、
‑
N(O)
m100
、
‑
NR
100A
R
100B
、
‑
C(O)R
100C
、
‑
C(O)OR
100C
、
‑
C(O)NR
100A
R
100B
、
‑
OR
100D
、
‑
SR
100D
、
‑
NR
100A
SO2R
100D
、
‑
NR
100A
C(O)R
10
0C、
‑
NR
100A
C(O)OR
10
0C、
‑
NR
100A
OR
100C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.1A
、R
10.1B
、R
10.1C
、R
10.1D
、R
10.2A
、R
10.2B
、R
10.2C
、R
10.2D
、R
10.3A
、R
10.3B
、R
10.3C
、R
10.3D
、R
10.4A
、R
10.4B
、R
10.4C
、R
10.4D
、R
10.5A
、R
10.5B
、R
10.5C
、R
10.5D
、R
21A
、R
21B
、R
21C
、R
21D
、R
100A
、R
100B
、R
100C
和R
100D
独立地为氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCF3、
‑
OCI3、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2F、
‑
OCH2I、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHF2、
‑
OCHI2、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.1A
和R
10.1B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.2A
和R
10.2B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.3A
和R
10.3B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.4A
和R
10.4B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.5A
和R
10.5B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
21A
和R
21B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
100A
和R
100B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
n10.1、n10.2、n10.3、n10.4、n10.5、n21和n100独立地为0到4的整数；m10.1、m10.2、m10.3、m10.4、m10.5、m21、m100、v10.1、v10.2、v10.3、v10.4、v10.5、v21和v100独立地为1或2；X
10.1
、X
10.2
、X
10.3
、X
10.4
、X
10.5
、X
21
和X
100
独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I；z21为0到11的整数；其中R
10.1
或R
10.5
中的至少一个不为氢；且其中R
10.2
、R
10.3
或R
10.4
中的至少一个分别为
‑
L
10.2
‑
R
22
、
‑
L
10.3
‑
R
23
或
‑
L
10.4
‑
R
24
。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为稠合双环环烷基或苯基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中为5.根据权利要求1所述的化合物，其中R
21
独立地为卤素、
‑
OH或取代的或未取代的C1‑
C4烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R
21
独立地为
‑
OH或未取代的甲基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中z21为0到3的整数。8.根据权利要求1所述的化合物，其中为9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢或未取代的C1‑
C3烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的甲基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为氢。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为未取代的甲基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中L5为键。15.根据权利要求1所述的化合物，其中L5为未取代的亚甲基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.1
为卤素、取代的或未取代的C1‑
C5烷基或取代的或未取代的2元到5元杂烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.1
为卤素或未取代的甲基。18.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.1
为
‑
Cl。19.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.2
为氢或
‑
L
10.2
‑
R
22
。20.根据权利要求19所述的化合物，其中L
10.2
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2或取代的或未取代的2元到5元亚杂烷基。21.根据权利要求19所述的化合物，其中L
10.2
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、22.根据权利要求1所述的化合物，其中R
22
为R
32
取代的或未取代的环烷基、R
32
取代的或未取代的杂环烷基、R
32
取代的或未取代的芳基或R
32
取代的或未取代的杂芳基；且R
32
独立地为氧代基、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCF3、
‑
OCI3、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2F、
‑
OCH2I、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHF2、
‑
OCHI2、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。23.根据权利要求22所述的化合物，其中R
22
为为且z32为0到10的整数。24.根据权利要求22所述的化合物，其中R
32
独立地为卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、取代的或未取代的C1‑
C4烷基、取代的或未取代的2元到5元杂烷基或取代的或未取代的苯基。25.根据权利要求1所述的化合物，其中R
22
为
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.3
为氢或
‑
L
10.3
‑
R
23
。27.根据权利要求1所述的化合物，其中L
10.3
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
或取代的或未取代的2元到5元亚杂烷基。28.根据权利要求1所述的化合物，其中L
10.3
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、29.根据权利要求1所述的化合物，其中R
23
为R
33
取代的或未取代的环烷基、R
33
取代的或未取代的杂环烷基、R
33
取代的或未取代的芳基或R
33
取代的或未取代的杂芳基；且R
33
独立地为氧代基、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCF3、
‑
OCI3、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2F、
‑
OCH2I、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHF2、
‑
OCHI2、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。30.根据权利要求29所述的化合物，其中R
23
为为
且z33为0到10的整数。31.根据权利要求29所述的化合物，其中R
33
独立地为卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、取代的或未取代的C1‑
C4烷基、取代的或未取代的2元到5元杂烷基或取代的或未取代的苯基。32.根据权利要求1所述的化合物，其中R
23
为33.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.4
为氢或
‑
L
10.4
‑
R
24
。34.根据权利要求1所述的化合物，其中L
10.4
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
或取代的或未取代的2元到5元亚杂烷基。35.根据权利要求1所述的化合物，其中L
10.4
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、36.根据权利要求1所述的化合物，其中R
24
为R
34
取代的或未取代的环烷基、R
34
取代的或未取代的杂环烷基、R
34
取代的或未取代的芳基或R
34
取代的或未取代的杂芳基；且R
34
独立地为氧代基、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCF3、
‑
OCI3、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2F、
‑
OCH2I、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHF2、
‑
OCHI2、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。37.根据权利要求36所述的化合物，其中R
24
为
且z34为0到10的整数。38.根据权利要求36所述的化合物，其中R
34
独立地为卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、取代的或未取代的C1‑
C4烷基、取代的或未取代的2元到5元杂烷基或取代的或未取代的苯基。39.根据权利要求1所述的化合物，其中R
24
为40.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.5
为氢、卤素、取代的或未取代的C1‑
C5烷基或取代的或未取代的2元到5元杂烷基。41.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.5
为卤素或未取代的甲基。42.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10.5
为
‑
Cl。43.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
44.一种化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其具有下式：
其中R2为氢或取代的或未取代的烷基；R5为未取代的C1‑
C3烷基；R
10.1
为氢、卤素、
‑
CX
10.13
、
‑
CHX
10.12
、
‑
CH2X
10.1
、
‑
OCX
10.13
、
‑
OCH2X
10.1
、
‑
OCHX
10.12
、
‑
CN、
‑
SO
n10.1
R
10.1D
、
‑
SO
v10.1
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
NHC(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
N(O)
m10.1
、
‑
NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
C(O)R
10.1C
、
‑
C(O)OR
10.1C
、
‑
C(O)NR
10.1A
R
10.1B
、
‑
OR
10.1D
、
‑
SR
10.1D
、
‑
NR
10.1A
SO2R
10.1D
、
‑
NR
10.1A
C(O)R
10.1C
、
‑
NR
10.1A
C(O)OR
10.1C
、
‑
NR
10.1A
OR
10.1C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.2
为氢、卤素、
‑
CX
10.23
、
‑
CHX
10.22
、
‑
CH2X
10.2
、
‑
OCX
10.23
、
‑
OCH2X
10.2
、
‑
OCHX
10.22
、
‑
CN、
‑
SO
n10.2
R
10.2D
、
‑
SO
v10.2
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
NHC(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
N(O)
m10.2
、
‑
NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
C(O)R
10.2C
、
‑
C(O)OR
10.2C
、
‑
C(O)NR
10.2A
R
10.2B
、
‑
OR
10.2D
、
‑
SR
10.2D
、
‑
NR
10.2A
SO2R
10.2D
、
‑
NR
10.2A
C(O)R
10.2C
、
‑
NR
10.2A
C(O)OR
10.2C
、
‑
NR
10.2A
OR
10.2C
、
‑
N3、
‑
L
10.2
‑
R
22
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.3
为氢、卤素、
‑
CX
10.33
、
‑
CHX
10.32
、
‑
CH2X
10.3
、
‑
OCX
10.33
、
‑
OCH2X
10.3
、
‑
OCHX
10.32
、
‑
CN、
‑
SO
n10.3
R
10.3D
、
‑
SO
v10.3
NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
NHC(O)NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
N(O)
m10.3
、
‑
NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
C(O)R
10.3C
、
‑
C(O)OR
10.3C
、
‑
C(O)NR
10.3A
R
10.3B
、
‑
OR
10.3D
、
‑
SR
10.3D
、
‑
NR
10.3A
SO2R
10.3D
、
‑
NR
10.3A
C(O)R
10.3C
、
‑
NR
10.3A
C(O)OR
10.3C
、
‑
NR
10.3A
OR
10.3C
、
‑
N3、
‑
L
10.3
‑
R
23
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.4
为氢、卤素、
‑
CX
10.43
、
‑
CHX
10.42
、
‑
CH2X
10.4
、
‑
OCX
10.43
、
‑
OCH2X
10.4
、
‑
OCHX
10.42
、
‑
CN、
‑
SO
n10.4
R
10.4D
、
‑
SO
v10.4
NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
NHC(O)NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
N(O)
m10.4
、
‑
NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
C(O)R
10.4C
、
‑
C(O)OR
10.4C
、
‑
C(O)NR
10.4A
R
10.4B
、
‑
OR
10.4D
、
‑
SR
10.4D
、
‑
NR
10.4A
SO2R
10.4D
、
‑
NR
10.4A
C(O)R
10.4C
、
‑
NR
10.4A
C(O)OR
10.4C
、
‑
NR
10.4A
OR
10.4C
、
‑
N3、
‑
L
10.4
‑
R
24
、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.5
为氢、卤素、
‑
CX
10.53
、
‑
CHX
10.52
、
‑
CH2X
10.5
、
‑
OCX
10.53
、
‑
OCH2X
10.5
、
‑
OCHX
10.52
、
‑
CN、
‑
SO
n10.5
R
10.5D
、
‑
SO
v10.5
NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
NHC(O)NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
N(O)
m10.5
、
‑
NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
C(O)R
10.5C
、
‑
C(O)OR
10.5C
、
‑
C(O)NR
10.5A
R
10.5B
、
‑
OR
10.5D
、
‑
SR
10.5D
、
‑
NR
10.5A
SO2R
10.5D
、
‑
NR
10.5A
C(O)R
10.5C
、
‑
NR
10.5A
C(O)OR
10.5C
、
‑
NR
10.5A
OR
10.5C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
21
独立地为氧代基、卤素、
‑
CX
213
、
‑
CHX
212
、
‑
CH2X
21
、
‑
OCX
213
、
‑
OCH2X
21
、
‑
OCHX
212
、
‑
CN、
‑
SO
n21
R
21D
、
‑
SO
v21
NR
21A
R
21B
、
‑
NHC(O)NR
21A
R
21B
、
‑
N(O)
m21
、
‑
NR
21A
R
21B
、
‑
C(O)R
21C
、
‑
C(O)OR
21C
、
‑
C(O)NR
21A
R
21B
、
‑
OR
21D
、
‑
SR
21D
、
‑
NR
21A
SO2R
21D
、
‑
NR
21A
C(O)R
21C
、
‑
NR
21A
C(O)OR
21C
、
‑
NR
21A
OR
21C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；L
10.2
、L
10.3
和L
10.4
独立地为键、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C
(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(NH)NH
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、取代的或未取代的亚烷基或取代的或未取代的亚杂烷基；R
22
、R
23
和R
24
独立地为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；L
100
为键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的亚杂芳基；R
100
为氢、卤素、
‑
CX
1003
、
‑
CHX
1002
、
‑
CH2X
100
、
‑
OCX
1003
、
‑
OCH2X
100
、
‑
OCHX
1002
、
‑
CN、
‑
SO
n100
R
100D
、
‑
SO
v100
NR
100A
R
100B
、
‑
NHC(O)NR
100A
R
100B
、
‑
N(O)
m100
、
‑
NR
100A
R
100B
、
‑
C(O)R
100C
、
‑
C(O)OR
10
0C、
‑
C(O)NR
100A
R
100B
、
‑
OR
100D
、
‑
SR
100D
、
‑
NR
100A
SO2R
100D
、
‑
NR
100A
C(O)R
100C
、
‑
NR
100A
C(O)OR
100C
、
‑
NR
100A
OR
100C
、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R
10.1A
、R
10.1B
、R
10.1C
、R
10.1D
、R
10.2A
、R
10.2B
、R
10.2C
、R
10.2D
、R
10.3A
、R
10.3B
、R
10.3C
、R
10.3D
、R
10.4A
、R
10.4B
、R
10.4C
、R
10.4D
、R
10.5A
、R
10.5B
、R
10.5C
、R
10.5D
、R
21A
、R
21B
、R
21C
、R
21D
、R
100A
、R
100B
、R
100C
和R
100D
独立地为氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCF3、
‑
OCI3、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2F、
‑
OCH2I、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHF2、
‑
OCHI2、
‑
N3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.1A
和R
10.1B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.2A
和R
10.2B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.3A
和R
10.3B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.4A
和R
10.4B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
10.5A
和R
10.5B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
21A
和R
21B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与相同氮原子键结的R
100A
和R
100B
取代基能够接合以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；n10.1、n10.2、n10.3、n10.4、n10.5、n21和n100独立地为0到4的整数；m10.1、m10.2、m10.3、m10.4、m10.5、m21、m100、v10.1、v10.2、v10.3、v10.4、v10.5、v21和v100独立地为1或2；X
10.1
、X
10.2
、X
10.3
、X
10.4
、X
10.5
、X
21
和X
100
独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I；z21为0到5的整数；且其中R
10.1
或R
10.5
中的至少一个不为氢。45.根据权利要求44所述的化合物，其具有下式：
46.根据权利要求44所述的化合物，其中R5为未取代的甲基。47.根据权利要求44所述的化合物，其中R2为氢或未取代的C1‑
C3烷基。48.根据权利要求44所述的化合物，其中R2为氢。49.根据权利要求44所述的化合物，其中R2为未取代的甲基。50.根据权利要求44所述的化合物，其中R
21
独立地为卤素、
‑
OH或取代的或未取代的C1‑
C4烷基。51.根据权利要求44所述的化合物，其中R
21
独立地为
‑
OH或未取代的甲基。52.根据权利要求44所述的化合物，其中z21为0。53.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10.1
为卤素、取代的或未取代的C1‑
C5烷基或取代的或未取代的2元到5元杂烷基。54.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10.1
为卤素或未取代的甲基。55.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10.1
为
‑
Cl。56.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10.2
为氢或
‑
L
10.2
‑
R
22
。57.根据权利要求44所述的化合物，其中L
10.2
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHS(O)2‑
或取代的或未取代的2元到5元亚杂烷基。58.根据权利要求44所述的化合物，其中L
10.2
为键、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：尚华创新公司，
类型：发明
国别省市：