用于治疗铜缺乏的组合物和使用方法技术

在一个实施方案中，本公开内容涉及一种在有此需要的受试者中恢复细胞色素c氧化酶(CcO)活性的方法。在某些实施方案中，所述方法包括在具有SOD1、AT

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗铜缺乏的组合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用本专利申请要求2018年7月12日提交的美国临时申请号62/697,207的优先权，并通过引用并入其整个公开内容。
[0002]关于联邦资助的研究的声明本专利技术在国立卫生研究院颁布的GM111672下在政府支持下完成。政府具有本专利技术中的某些权利。


[0003]本公开内容总体上涉及铜缺乏，并且更具体地但非限制性地涉及用于治疗铜缺乏的组合物及其使用方法。
[0004]背景本部分提供背景信息以促进对本公开内容的各个方面的更好理解。应当理解，应从这一角度来阅读本文件的该部分中的陈述，而不是作为现有技术的承认。
[0005]铜是细胞色素c氧化酶(CcO)（线粒体呼吸链的末端酶）的重要辅因子。编码铜递送至CcO所需的蛋白的几个基因中的遗传性功能缺失突变导致受影响婴儿中的CcO活性降低和严重病理。铜补充恢复具有这些基因中的两个（COA6和SCO2）的突变的患者细胞中的CcO功能，从而提示潜在的治疗方案。但是，直接铜补充法尚未在人类患者中成为治疗上有效的，这凸显了鉴定高效铜转运药理剂的需求。利用基于候选物的方案，鉴定了一种研究性抗癌药物伊来司莫(ES)，该药物通过增加线粒体铜含量和恢复CcO活性来拯救COA6缺陷型酵母细胞的呼吸缺陷。ES还拯救铜代谢的其它酵母突变体中的呼吸缺陷，从而提示更宽的适用性。低纳摩尔浓度的ES在铜缺乏的斑马鱼模型中和在一系列铜缺乏的哺乳动物细胞（包括从SCO2患者衍生出的那些）中恢复了CcO的含铜亚基。本文呈现的发现揭示，ES可以通过模仿缺失的铜的转运蛋白和伴侣蛋白的功能来恢复细胞内铜稳态，并且可以具有治疗人类铜代谢病症的潜力。
[0006]铜向细胞色素c氧化酶(CcO)的递送所需的基因中的遗传致病突变扰乱线粒体能量代谢并导致致命的线粒体疾病。通过直接补充铜来治疗具有这些突变的人类患者的先前尝试是不成功的，可能是由于向线粒体的无效铜递送。进行了有针对性的搜索以鉴定可以有效地跨生物膜转运铜的化合物，并将一种研究性抗癌药物伊来司莫鉴定为最有效的铜递送剂。伊来司莫通过增加细胞和线粒体铜含量来拯救铜缺乏的酵母、斑马鱼和哺乳动物模型中的CcO功能。因此，本公开内容提供了重新使用该抗癌药物用于治疗铜代谢病症的可能性。
[0007]本专利技术的开发部分地由韦尔奇基金会（Welch Foundation）在授权号A
‑
1810下资助。
[0008]专利技术概述提供本概述来介绍一些概念，所述概念将在下面的详细描述中进一步描述。本概述并不旨在鉴定所要求保护的主题的关键或必要特征，也不旨在用作限制所要求保护的主
可以包括、但不限于
−
H、
−
OR8、
−
NR
10
R
11
、
−
C(O)R8、
−
C(O)OR8、
−
OC(O)R8、
−
C(O)NR
10
R
11
、
−
NR9C(O)R8、
−
OP(O)(OR8)2、
−
SP(O)(OR8)2、
−
SR8、
−
S(O)
p
R8、
−
OS(O)
p
R8、
−
S(O)
p
OR8、
−
NR9S(O)
p
R8、
−
S(O)
p
NR
10
R
11
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、硝基、氰基、胍基(guanadino)、芳族基团或它们的组合。在一些实施方案中，p是1或2。在一些实施方案中，R8、R9、R
10
和R
11
可以各自独立地包括、但不限于
−
H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、硝基、氰基、胍基(guanadino)、芳族基团或它们的组合。在一些实施方案中，R
10
和R
11
中的至少一个与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基。
[0015]在另一个实施方案中，本公开内容涉及一种药物组合物，其具有图11B中所示的结构、或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药。在一些实施方案中，所述组合物还包括赋形剂，所述赋形剂可以包括、但不限于盐、溶剂、缓冲剂、稀释剂、粘合剂、压缩助剂、造粒剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、片剂包衣、片剂薄膜、着色剂或它们的组合。在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4可以各自独立地包括、但不限于O、S、Se、Te、Po、N(R7)
m
、P(R7)
m
、As(R7)
m
、Sb(R7)
m
或Bi(R7)
m
或它们的组合。在一些实施方案中，m是0或1。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以各自独立地包括、但不限于
−
H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氰基、胍基(guanadino)、
−
OR8、
−
NR
10
R
11
、
−
C(O)R8、
−
C(O)OR8、
−
OC(O)R8、
−
C(O)NR
10
R
11
、
−
NR9C(O)R8、
−
OP(O)(OR8)2、
−
SP(O)(OR8)2、
−
SR8、
−
S(O)
p
R8、
−
OS(O)
p
R8、
−
S(O)
p
OR8、
−
NR9S(O)
p
R8、
−
S(O)
p
NR
10
R
11
、芳族基团或它们的组合。在一些实施方案中，R7可以包括、但不限于
−
H、
−
OR8、
−
NR
10
R
11
、
−
C(O)R8、
−
C(O)OR8、
−
OC(O)R8、
−
C(O)NR
10
R
11
、
−
NR9C(O)R8、
−
OP(O)(OR8)2、
−
SP(O)(OR8)2、
−
SR8、
−本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有此需要的受试者中恢复细胞色素c氧化酶(CcO)活性的方法，所述方法包括：施用治疗有效量的伊来司莫；和在具有SOD1、AT
‑
1、AP1S1、COA6、SCO2、COX6B1、CTR1、ATOX1、CCS、GSX1、ATP7A、ATP7B、CLCN5和CLCN7中的至少一种中的缺陷或突变的受试者中拯救细胞缺陷。2.一种在有此需要的受试者中恢复SOD1水平的方法，所述方法包括：施用治疗有效量的伊来司莫；和在具有SOD1、AT
‑
1、AP1S1、COA6、SCO2、COX6B1、CTR1、ATOX1、CCS、GSX1、ATP7A、ATP7B、CLCN5和CLCN7中的至少一种中的缺陷或突变的受试者中拯救细胞缺陷。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中伊来司莫的施用包括共同施用铜。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述施用增加细胞铜含量和线粒体铜含量中的至少一种。5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述施用重建铜缺乏细胞中的亚细胞铜稳态。6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述施用改善细胞铜稳态和线粒体铜稳态中的至少一种的缺陷。7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，所述方法包括：模仿缺失的铜转运蛋白或伴侣蛋白的功能；和恢复细胞内铜稳态。8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，所述方法包括：跨生物膜转运铜；和恢复线粒体呼吸链功能。9.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述伊来司莫是伊来司莫类似物、模拟物或其衍生物。10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，所述方法包括绕过SCO2功能和COA6功能中的至少一种。11.一种治疗铜代谢病症的方法，所述方法包括：给受试者施用治疗有效量的伊来司莫；其中所述病症是由选自以下的基因的缺陷或突变造成：SOD1、AT
‑
1、AP1S1、COA6、SCO2、COX6B1、CTR1、ATOX1、CCS、GSX1、ATP7A、ATP7B、CLCN5、CLCN7或它们的组合。12.根据权利要求11所述的方法，其中伊来司莫的施用包括共同施用铜。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是由ATP7A基因的突变造成。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自：枕骨角综合征、X
‑
连锁的远侧遗传性运动神经病、肌萎缩性侧索硬化、Lou Gehrig病、阿尔茨海默氏病、Huppke
‑
Brendel综合征、MEDNIK综合征或它们的组合。15.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用增加细胞铜含量和线粒体铜含量中的至少一种。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用重建铜缺乏细胞中的亚细胞铜稳态。17.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用改善细胞铜稳态和线粒体铜稳态中的
至少一种的缺陷。18.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括：模仿缺失的铜转运蛋白或伴侣蛋白的功能；和恢复细胞内铜稳态。19.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括：跨生物膜转运铜；和恢复线粒体呼吸链功能。20.根据权利要求11所述的方法，其中所述伊来司莫是伊来司莫类似物、模拟物或其衍生物。21.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括绕过SCO2功能和COA6功能中的至少一种。22.具有以下结构的用于治疗铜代谢病症的化合物：其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自：O、S、Se、Te、Po、N(R7)
m
、P(R7)
m
、As(R7)
m
、Sb(R7)
m
或Bi(R7)
m
或它们的组合；其中m是0或1；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：
−
H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氰基、胍基、
−
OR8、
−
NR
10
R
11
、
−
C(O)R8、
−
C(O)OR8、
−
OC(O)R8、
−
C(O)NR
10
R
11
、
−
NR9C(O)R8、
−
OP(O)(OR8)2、
−
SP(O)(OR8)2、
−
SR8、
−
S(O)
p
R8、
−
OS(O)
p
R8、
−
S(O)
p
OR8、
−
NR9S(O)
p
R8、
−
S(O)
p
NR
10
R
11
、芳族基团或它们的组合；其中R7选自：
−
H、
−
OR8、
−
NR
10
R
11
、
−
C(O)R8、
−
C(O)OR8、
−
OC(O)R8、
−
C(O)NR
10
R
11
、
−
NR9C(O)R8、
−
OP(O)(OR8)2、
−
SP(O)(OR8)2、
−
SR8、
−
S(O)
p
R8、
−
OS(O)
p
R8、
−
S(O)
p
OR8、
−
NR9S(O)
p
R8、
−
S(O)
p
NR
10
R
11
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、硝基、氰基、胍基、芳族基团或它们的组合；其中p是1或2；且其中R8、R9、R
10
和R
11
各自独立地选自：
−
H、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：得克萨斯农业及机械体系综合大学，
类型：发明
国别省市：