用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应，其中LG、A、n、m和p是如本发明专利技术的发明专利技术内容中所定义的，所述制造包括制造和使用具有式VI的化合物；其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基。未取代或取代的芳基。未取代或取代的芳基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造

技术介绍


[0001]本专利技术涉及用于制造能够抑制SHP2活性的化合物的方法和其中有用的中间体。
[0002]专利技术背景
[0003]Src同源区
‑
2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras
‑
丝裂原活化蛋白激酶、JAK
‑
STAT或磷酸肌醇3
‑
激酶
‑
AKT途径的信号传导。
[0004]具有式I的具有名称(3S,4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺的化合物：
[0005][0006]及其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂描述于WO2015/107495 A1中。还描述了各种治疗方法和处理方法。
[0007]Src同源区
‑
2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras
‑
丝裂原活化蛋白激酶、JAK
‑
STAT或磷酸肌醇3
‑
激酶
‑
AKT途径的信号传导。
[0008]SHP2具有两个N末端Src同源区2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过涉及来自N
‑
SH2和PTP结构域两者的残基的结合网络稳定的无活性的、自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。
[0009]在PTPN11基因并随后在SHP2中的突变已经在多种人类疾病(如努南综合征、豹皮综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳腺癌、肺癌、和结肠癌)中被鉴定出。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。可以根据本专利技术制造的化合物满足了抑制SHP2活性的小分子的需要。
[0010]WO 2020/065452 A1描述了用于制造具有式I的化合物的三种方法，其特征可在于以下反应方案(对于进一步的细节，参见WO 2020/065452 A1)。这些合成方法(虽然基本上是可行的)可以改进(例如，使用较少的材料和产生较少的废物，同时改进反应安全性)。这些方法基本上可概括如下：
[0011]方案1：这示出WO 2020/065452中披露的三种路线B至D
[0012]路线B：
[0013][0014]路线C：
[0015][0016]路线D：
[0017][0018]HCl盐化合物A17(相当于B7、C10和D10)然后如下转化成具有式I的化合物：
[0019][0020]Y10a(相当于Z17a和Y7a，并且在WO2020/065452 A1中详述)的制造如下实现：
[0021]变体(i)：
[0022][0023]或可替代地通过以下路线实现，变体(ii)：
[0024][0025]又可替代地，化合物Z17a根据以下路线(变体(iii))制成：
[0026][0027]上述路线中每一个均适用于商业合成具有式I的化合物。然而，合成路线B(上文)需要使用当量(等摩尔)量的内酯B2(相当于C2和D2)以得到B3。这表示相对大量的B2用于商业制造，特别是因为它用于整个合成的第一步骤。
[0028]此外，为了实现化合物从B3到B4的良好转化，需要至少五倍摩尔过量(5当量)的盐酸羟胺。由于热安全风险，这对于大规模合成来说不太理想。
[0029]出人意料地，本专利技术通过使用具有与B3和C3独特不同的化学结构的新中间体B3
’
制造B4来克服大量材料需求和热安全风险二者。
[0030]在这种改进的合成中合成B4需要较少的材料。首先，完成从B3
’
到B4的反应需要少得多的盐酸羟胺(远小于5当量)。此外，与B1(相当于A5)反应需要较少的L
‑
丙交酯B2，大约B2的相对(当量)量的一半。
[0031]这种以特定形式(不意味着限制本专利技术的范围)制造中间体B4的新方法可以通过以下反应方案、方案A来描述：
[0032][0033]通过新颖中间体B3
’
((S)
‑4‑
(2
‑
羟基丙酰基)哌啶
‑
1,4
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)4
‑
乙基酯)的反应因此允许显著改进用于制造的反应(最终以合成具有式I的化合物结束)。
[0034]WO 2020/065452 A1中披露的具有式I的化合物的合成的进一步改进涉及用于制造化合物Y7c(上文)的变体(i)。此反应中使用的无水Na2S是自燃的并且不能以大规模商业化获得。此外，使用后处理所需的四丁基铵盐的生物降解性差。
[0035]虽然化合物Z17c也可以通过上述变体(ii)或(iii)制造，但这些也具有需要硫醇化合物和非常强的反应条件和强试剂(例如使用乙氧基化钠)的缺点。
[0036]然而，这个问题可以以令人惊讶和方便的方式解决，呈特定形式(不意味着限制本专利技术的范围)的该方式可以通过以下反应方案、方案B来描述：
[0037][0038](注意Y7c
’
对应于上述变体(ii)和(iii)中的Z17c)。替代地，用硫代硫酸钠代替硫化钠。硫代硫酸钠不自燃并且可以大规模获得。此外，使用的材料更便宜，并且使用更环保的溶剂。后处理被简化并且反应混合物不含四丁基铵盐且无味。

技术实现思路

[0039]在一个方面，本专利技术提供一种制造如上提及的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法。
[0040]在另一个方面，本专利技术提供一种用于制造如上提及的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物(随后仅提及具有式I的化合物时，也包括这些变体)的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
[0041][0042]其中LG为离去基团、尤其为氯，A为质子酸的阴离子、尤其为Cl阴离子，并且n、m和p为整数、优选为1、2或3，使得具有式II的盐为电中性的，优选地m为1，n为1，并且p为2；其中优选(i)通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，其中所述具有式II的化合物在包括以下的方法中制造：使具有式V的化合物：其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应：以得到具有式VI的化合物：其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，以及用羟胺或其盐分别环化所述具有式VI的化合物以得到具有式VII的羟胺化合物：
其中R1为仲氨基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括氢化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII的氨基化合物：其中R1为仲氨基保护基团，所述具有式VIII的化合物然后：(b
‑
i)还原以得到具有式IX的化合物：其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物为具有式IV的化合物：其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基并且R3为羟基，然后将其使用三烷基硅烷在另一个步骤中还原以在随后添加具有式H
n
A的酸——其中A为酸阴离子并且n为1、2或3——之后得到如权利要求1所定义的具有式II的化合物；或者(c
‑
i)使所述具有式VIII的化合物与氨基保护基团插入化合物反应以得到具有式X的化合物：
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，然后将所述具有式X的化合物还原为具有式XI的化合物：其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，使所述具有式XI的化合物在另一个步骤中在羟甲基的羟基处与具有式LG*
‑
X的离去基团形成剂——其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素——反应，以得到具有式XII的化合物：其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基，并且LG2为离去基团，然后将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物：其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，其是具有以上示出的式IV的化合物——其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且R3为氢，接着是使用酸H
n
A——其中A为质子酸的阴离子，并且n为1、2或3——进行的所述具有式XIII的化合物的脱保护步骤以得到权利要求1所定义的具有式II的化合物；其中在(b
‑
i)和(c
‑
i)两种情况中，如以下反应方案中指示的使所述具有式II的化合物与具有式III的化合物反应以得到具有式I的化合物，
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，以得到具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物。3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在还原条件下酰化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物：其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化的氨基；接着在手性氢化催化剂的存在下氢化所述具有式VIII*的化合物以得到具有式X*的化合物：其中R1是如对具有式VIII*的化合物所定义的并且*R2为酰化的氨基，接着将所述具有式X*的化合物还原为具有式XI*的化合物：其中R1是如对具有式VIII*的化合物所定义的，且*R2为酰化的氨基；在另一个步骤中，使所述具有式XI*的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*
‑
X的离去基团形成剂——其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团——反应，以得到具有式XII*的化合物：
其中R1是如对具有式VIII*的化合物所...

【专利技术属性】
技术研发人员：费仲波，李威，于黄超，贾欢庆，王建华，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：