含有羟基脲的抑制炎症反应的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防、减轻或治疗全身炎症反应综合征或脓毒症的羟基脲的用途。本发明专利技术药物组合物的活性成分羟基脲可以调节中性粒细胞(参与个体炎症机制的免疫细胞)的活性，因此可以保护个体免受因暴露于如细菌或病毒等微生物而引起的全身性炎症反应引起的副作用或病症。因此，当将本发明专利技术的药物组合物施用于患有全身性炎症反应的个体时，所述药物组合物可以预防、减轻或治疗个体的全身炎症反应综合征或脓毒症，并最终可显著提高所述个体的存活率。此外，根据本发明专利技术的组合物可以有效地预防、减轻或治疗暴露于细菌或病毒等微生物时发生的中性粒细胞增多症，其中所述病毒包括用于治疗目的的病毒，如溶瘤病毒，以及致病性病毒，如流感病毒或冠状病毒。流感病毒或冠状病毒。流感病毒或冠状病毒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有羟基脲的抑制炎症反应的药物组合物


[0001]本专利技术涉及羟基脲的药物用途，羟基脲调节如中性粒细胞等免疫细胞，从而发挥抑制炎症反应的作用，如全身炎症反应综合征或脓毒症。

技术介绍

[0002]全身炎症反应综合征(SIRS)是指全身发生严重炎症反应的一种疾病。临床上，观察到以下两种或两种以上症状的病例被定义为全身炎症反应综合征：体温≥38℃的高热或体温≤36℃的低热，每分钟超过24次的增加的呼吸频率(呼吸急促)，每分钟超过90次的心率(心动过速)，血液检测中白细胞计数过度升高或降低。全身性炎症反应可由脓毒症、创伤、撕裂伤、胰腺炎等引起。特别是在由微生物感染引起的全身炎症反应综合征的情况下，称为脓毒症。
[0003]脓毒症是指由于组织或器官损伤引起的全身免疫反应引起的症状，这种免疫反应的强度足以威胁生命。脓毒症是由对抗感染的炎症免疫反应引起的。一般来说，这种感染是由细菌引起的，然而，脓毒症也可能由孢子、病毒等感染引起的。脓毒症是通过肺部、大脑、尿道、皮肤和腹部等器官发生的原发性感染引起的。年龄太小或太大的人，以及因癌症或糖尿病而免疫力下降的人，可能容易患脓毒症。脓毒症可引起全身的炎症反应，从而对机体造成不可逆转的损伤。脓毒症的死亡率为30％，全世界每年有3000万的脓毒症患者。
[0004]这种脓毒症的治疗主要通过输液和使用抗生素。一般情况下，最好尽早使用抗生素。在液体供应不足以维持血压的情况下，可以使用能够提高血压的药物。此外，各种抗炎物质和免疫调节剂已被尝试作为治疗药物，以抑制脓毒症的高炎症反应。具体而言，已经尝试使用免疫调节剂治疗脓毒症，如皮质类固醇、抗内毒素抗体、TNF拮抗剂和IL
‑
1受体拮抗剂。然而，目前尚未获得脓毒症改善的结果。

技术实现思路

[0005]技术问题
[0006]已经开展了治疗脓毒症的研究，但是，目前开发的药物治疗效果不佳或存在副作用。因此，需要开发一种安全有效的脓毒症治疗剂。因此，本专利技术的目的是提供一种药物组合物，用于以抑制全身炎症反应的方式预防、减轻或治疗全身炎症反应综合征或脓毒症。
[0007]解决方案
[0008]为了解决上述问题，在本专利技术的一个方面，提供了一种药物组合物，用于预防、减轻或治疗全身免疫反应综合征或脓毒症，所述药物组合物包括羟基脲作为活性成分。
[0009]本专利技术的有利效果：
[0010]羟基脲是本专利技术药物组合物的活性成分，可以调节中性粒细胞(参与个体炎症机制的免疫细胞)的活性，因此可以保护个体免受暴露于如细菌或病毒等微生物引起的全身炎症反应所引起的副作用或病理状况。因此，在将本专利技术的药物组合物施用于患有全身免疫反应的个体的情况下，有可能预防、减轻或治疗该个体的全身免疫反应综合征或脓毒症，
从而最终显著提高该个体的生存率。此外，根据本专利技术的组合物可以有效地预防、减轻或治疗暴露于细菌或病毒等微生物时可能发生的中性粒细胞增多症，其中所述病毒包括用于治疗目的的病毒，如溶瘤病毒，以及致病性病毒，如流感病毒或冠状病毒。
[0011]附图简要说明
[0012]图1显示了在细菌诱导的脓毒症模型中确定羟基脲(HU)效应的实验时间表。其中，“HU”表示一组每天接受一次HU，“HU
””
表示一组每天接受两次HU。这也适用于其余的附图。
[0013]图2显示了在细菌脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠中，HU治疗后测定的生存率结果。
[0014]图3显示了在细菌LPS诱导的脓毒症小鼠中，HU治疗后测定的生存率结果。
[0015]图4显示了在由牛痘病毒西部储备株(WR病毒，1
×
105pfu)诱导的脓毒症小鼠中，HU治疗后测定的生存率结果。
[0016]图5显示了用牛痘病毒西部储备株诱导小鼠脓毒症，用HU治疗小鼠，然后测定血液中病毒颗粒数所得到的结果。
[0017]图6显示了在由牛痘病毒西部储备株(1
×
105pfu和1
×
107pfu)诱导的脓毒症小鼠中，HU治疗后测定的生存率结果。
[0018]图7显示了给牛痘病毒西部储备株诱导的脓毒症小鼠注射HU或G
‑
CSF，然后对肝和肺组织进行染色后拍摄的照片。
[0019]图8显示了在流感病毒诱导的脓毒症模型中确定HU效应的实验时间表。
[0020]图9显示了在流感病毒诱导的脓毒症小鼠中，使用达菲(Tamiflu)和/或HU治疗后，通过测定存活率获得的结果。
[0021]图10显示了在流感病毒诱导的脓毒症小鼠中，观察达菲和/或HU治疗后体重变化的结果。
[0022]图11显示了为确定HU是否具有抗病毒作用而进行实验得到的结果。其中，CC
50
表示大约50％的细胞表现出细胞毒性反应的浓度；EC
50
表示在该浓度下可以看到约50％的药物效应。
[0023]图12所示的照片显示了HU治疗后，患有由牛痘病毒西部储备株诱导的全身炎症综合征的猴子的皮疹和脓疱水平。
[0024]图13显示了在患有牛痘病毒西部储备株诱导的全身炎症综合征的猴子中，观察HU治疗后的体温和体重变化所得到的结果。
[0025]图14显示了对患有牛痘病毒西部储备株诱导的全身炎症综合征的猴子进行HU治疗，然后测量血液中病毒颗粒数的结果。
[0026]图15显示了在患有牛痘病毒西部储备株诱导的全身炎症综合征的猴子中，HU治疗后的绝对中性粒细胞计数(ANC)、全血细胞计数(WBC)和绝对淋巴细胞计数(ALC)的变化。
[0027]图16显示了在感染包括SARS
‑
CoV
‑
2在内的多种类型病毒的情况下，与“非致命”患者相比，“致命”患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)水平较高。
[0028]图17显示了溶瘤病毒感染后早期死亡患者血液样本的分析结果，结果表明早期死亡患者的ANC迅速增加。
[0029]图18显示了使用牛痘病毒西部储备株诱导小鼠脓毒症，并对小鼠进行HU治疗，然后确定小鼠存活与ANC、体重之间的相关性，以及ANC与病毒颗粒数量之间的相关性的结果。
[0030]图19显示了给牛痘病毒西部储备株诱导的脓毒症小鼠注射HU或G
‑
CSF，然后对肺组织进行染色后拍摄的照片。
[0031]图20显示了在流感病毒诱导的脓毒症小鼠中，通过观察HU治疗后的体重变化和生存率获得的结果。
[0032]图21显示了通过观察流感病毒诱导的脓毒症小鼠的生存率和ANC的变化得到的结果。
[0033]图22所示的照片显示了HU治疗后，患痘苗病毒VV
tk
‑
诱导的全身炎症综合征的小鼠的皮疹和脓疱水平。
[0034]图23显示了在患有牛痘病毒西部储备株诱导的全身炎症综合征的小鼠中，用HU治疗后，通过测定绝对中性粒细胞计数(ANC)和病毒颗粒数得到的结果。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防、减轻或治疗全身炎症反应综合征(SIRS)的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有作为活性成分的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，[式1]2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的全身炎症反应综合征伴随有暴露于细菌或病毒时发生的炎症反应。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述全身炎症反应综合征伴随有暴露于病毒时的炎症反应，所述病毒为选自下组的至少一种：流感病毒、冠状病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、慢病毒、逆转录病毒、巨细胞病毒、杆状病毒、呼肠病毒、腺相关病毒、粘液瘤病毒、水泡性口炎病毒、脊髓灰质炎病毒、新城疫病毒、细小病毒、柯萨奇病毒、塞内卡病毒、牛痘病毒和痘病毒。4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述病毒是溶瘤病毒。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括抗生素或抗病毒制剂。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述抗生素为选自下组的至少一种：多力培南、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢洛林酯、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁、头孢噻肟、甲硝唑、氨基糖苷类抗生素及其组合。7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述抗病毒制剂为选自下组的至少一种：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、阿昔洛韦、伐那洛韦、法昔洛韦、三氟尿苷、拉米夫定、替比夫定、克夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦二吡呋嘧啶、替诺福韦阿拉法胺、贝西福韦、利巴韦林、达沙布韦、索磷布韦、达拉他韦、阿舒瑞韦、齐多夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、达芦那韦、奈非那韦、利托那韦、依地那韦、多鲁特格雷韦、拉替格雷韦、恩福替肽、马拉维若及其组合。8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制为注射剂。9.一种用于预防、减轻或治疗脓毒症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有作为活性成分的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，[式1]10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的脓毒症伴随有暴露于细菌或病毒时发生的炎症反应。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述脓毒症伴随有暴露于病毒时的炎症反应，所述病毒为选自下组的至少一种：流感病毒、冠状病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、慢病毒、逆转录病毒、巨细胞病毒、杆状病毒、呼肠病毒、腺相关病毒、粘液瘤病毒、水泡性口炎病毒、脊髓灰质炎病毒、新城疫病毒、细小病毒、柯萨奇病毒、塞内卡病毒、牛痘病毒和痘病毒。12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述病毒是溶瘤病毒。13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括抗生素或抗病毒制剂。14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述抗生素为选自下组的至少一种：多力培南、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢洛林酯、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁、头孢噻肟、甲硝唑、氨基糖苷类抗生素及其组合。15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述抗病毒制剂为选自下组的至少一种：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、阿昔洛韦、伐那洛韦、法昔洛韦、三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄泰皓，赵蒙，赵恩娥，李宝罗，金应均，李赞熙，
申请(专利权)人：拜耳诺克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：