包含FFAR4激动剂和α-7NACHR激动剂或正调节剂的联合疗法制造技术

FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂的组合。该组合用于神经变性疾病的治疗。该组合用于神经变性疾病的治疗。该组合用于神经变性疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含FFAR4激动剂和
α
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7 NACHR激动剂或正调节剂的联合疗法


[0001]本专利技术涉及包含FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂的组合制剂或组合物。本专利技术还涉及FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂联合用于治疗神经变性疾病的用途。

技术介绍

[0002]已知阿尔茨海默病(AD)与淀粉样蛋白β(Aβ)相关，Aβ是一种38
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43个氨基酸(aa)的肽(来自38
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43个氨基酸的同种型)，源自淀粉样前体蛋白并沉积在淀粉样斑块中。特别是，42和43个氨基酸形式聚合成低聚物和原纤维，它们具有神经毒性，尽管聚合和毒性即使在部分分解代谢的较短形式中也保留了下来。之前已经证明了由内质网衍生酶引起的Aβ分解代谢模式(Rogeberg等人，2014)。突触丧失是阿尔茨海默病的早期特征，目前被认为与Aβ代谢障碍有关。胆碱能功能降低也是阿尔茨海默病的早期特征，症状性胆碱能治疗(例如多奈哌齐、加兰他敏、爱斯能(Exelon)) 不能充分缓解这一症状。AD进展也以小胶质细胞激活和炎症增加为特征 (Nordengen等人，2019)。
[0003]在体内，中枢神经系统(CNS)先天免疫细胞，包括小胶质细胞(骨髓干细胞衍生细胞，在妊娠期间接种到CNS并通过局部增殖维持为细胞群)，维持突触稳态。这包括在具有突触前和突触后细胞/隔室以及星形胶质细胞的复杂网络中的吞噬作用和活性诱导的Aβ产生的降解。尽管目前认为小胶质细胞的特性在AD初期会发生变化，并随着患者发展为AD诱导的痴呆症而获得炎症表型，但事件的初始顺序尚未完全了解。小胶质细胞是髓脑细胞驻留的先天免疫细胞，是CNS免疫防御的主要和早期反应者。它们还被认为在维持突触稳态方面发挥作用。
[0004]在衰老过程中，Aβ半衰期增加，这被认为是导致AD发病率与年龄相关的增加的原因。在病理情况下，外周免疫系统和小胶质细胞之间的交流导致外周血先天免疫细胞(单核细胞)向中枢神经系统的循环增加。外周髓细胞，如单核细胞和巨噬细胞，在许多方面与小胶质细胞组织细胞平行调节，并共享吞噬特性。此外，这些细胞可能会循环并浸润CNS，并被认为可能在诸如脑淀粉样变性的AD发病机制中发挥作用。外围Aβ隔室 (CNS外部的隔室)用作CNS的Aβ汇点(sink)。一般来说，50％的Aβ分解代谢在CNS之外。在已建立的AD中已经描述了跨单核细胞谱系(小胶质细胞、单核细胞和巨噬细胞)的先天免疫细胞类型的基因表达谱的共调节。小鼠研究表明，骨髓来源的巨噬细胞内的纤维状Aβ具有吞噬作用；外周单核细胞衍生的巨噬细胞对脑Aβ的清除(Koronyo等人，2015)；并且已经表明小胶质细胞吞噬功能受损与Aβ斑块沉积同时发生(Koronyo 等人，2015；Zuroff等人，2017；Krabbe等人，2013)。
[0005]多不饱和脂肪酸(PUFA)，包括Ω
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3脂肪酸，是所有细胞膜磷脂的重要成分。已经使用二十二碳六烯酸(DHA；IUPAC名称 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)
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4,7,10,13,16,19
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二十二碳六烯酸))
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丰富的补充剂改变先天免疫活性，并且这种类型的干预已被证明可以改善AD相关的PBMC(外周血单核细胞)和小胶质细胞特征，并与认知改善相关(Wang 等人，2015；Antonietta等人，2012)。王等人证明Aβ
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40是Aβ的一种常见形式，减少外周血单核细胞
(PBMC)产生的特化促消解介质(SPM)，而 SPM在炎症消退中起关键作用。王等人进一步证明，用富含DHA的油治疗AD患者防止PBMC产生SPM的减少，这与认知的改善有关。Antonietta 等人证明DHA在体外以剂量依赖性方式抑制LPS诱导的小胶质细胞产生的促炎细胞因子(如TNF
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α、IL
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6和IL
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1β)和一氧化氮。外周血单核细胞(PBM)也是骨髓干细胞衍生的，但在血液中的半衰期较短(1
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7天)，并不断从骨髓中补充。
[0006]其他研究还表明，Ω
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3脂肪酸(如DHA)对脂肪细胞和巨噬细胞具有保护、抗炎作用(Alvarez
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Curto等人，2016；Im 2015)。Ω
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3脂肪酸，例如DHA，激活FFAR4受体，从而抑制炎症刺激物(像LPS)的作用并下调NF
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kB系统(Alvarez
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Curto等人，2016)，这导致炎症反应的调节和减轻。
[0007]WO2011/006144公开了使用DHA治疗和预防神经紊乱的方法。
[0008]DHA穿过BBB(血脑屏障)，由此产生的脑脊液(CSF)浓度与CSF总 tau水平降低有关，表明它们减少神经变性、改善Aβ诱导的神经元损伤并增加小胶质细胞Aβ吞噬作用(Antonietta等人2012；Freund等人2014；Tan等人2016)。
[0009]在另一个领域，WO2018/150276公开了可替宁和磷虾油用于治疗慢性压力和抑郁，特别是PTSD的用途。
[0010]如上所述，胆碱能治疗仅不充分地减轻与阿尔茨海默病相关的认知症状，并且尚未证明可以减轻疾病进展。因此，需要改进神经变性疾病如阿尔茨海默病的治疗。
[0011]在不同的
，Lappe等人报道了染料木黄酮、多不饱和脂肪酸和维生素D3和K1对绝经后妇女骨矿物质密度的影响。

技术实现思路

[0012]本专利技术的出现是因为现在令人惊讶地表明，先天免疫模型系统中细胞的DHA处理增加了Aβ吞噬作用以及降解。结果(在下面的实施例中示出)表明Aβ吞噬作用和降解的增加可能部分由内质网(ER)相关酶的活性增加介导(1)，这与DHA对ER应激的积极影响一致(2)。现在了解到，DHA 对Aβ吞噬作用和降解的影响是通过FFAR4受体介导的，而增加的Aβ吞噬作用是由质膜上CHRNA7表达增加所介导的(3)。
[0013]在阿尔茨海默病中观察到的小胶质细胞活化和炎症增加将伴随着 NF
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kB活性的增加，和膜上CHRNA7表达的减少和不足以及胆碱能反应性的降低。
[0014]神经炎症部分通过神经免疫轴进行调节，其中刺激先天免疫细胞上的α7
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烟碱样受体(α7烟碱乙酰胆碱受体；α7 nAChR)是一个重要组成部分 (4)(5)。先天免疫α7
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胆碱能激活改善了炎症激活。CHRNA7是经典的α7 nAChR受体的基因，尤其在神经元和先天免疫细胞上表达。
[0015]CHRFAM7A是部分复制自CHRNA7的、附近独特的人类基因。已知 CHRFAM7A转录或表达会阻碍CHRNA7表达或α7 nAChR功能，最有可能促进CNS炎症激活并推定阻碍突触烟碱传递(6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合制剂，其包含FFAR4激动剂和α7nAChR激动剂或正调节剂。2.组合物，其包含FFAR4激动剂和α7nAChR激动剂或正调节剂。3.根据权利要求1的组合制剂或根据权利要求2的组合物，其中所述组合制剂或所述组合物是药物组合物并且包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。4.FFAR4激动剂用于治疗神经变性疾病的方法中，其中所述方法包括将FFAR4激动剂与α7nAChR激动剂或正调节剂同时或顺序施用。5.α7nAChR激动剂或正调节剂用于治疗神经变性疾病的方法中，其中所述方法包括将α7nAChR激动剂或正调节剂与FFAR4激动剂同时或顺序施用。6.根据权利要求1或3的组合制剂、根据权利要求2或3的组合物、根据权利要求4使用的FFAR4激动剂或根据权利要求5使用的α7nAChR激动剂或正调节剂，其中所述FFAR4激动剂是多不饱和脂肪酸、化合物A、NCG21、GW9508或TUG
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891，或其药学上可接受的盐，优选地其中多不饱和脂肪酸是Ω
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3脂肪酸，更优选DHA。7.根据权利要求1、3或6的组合制剂，根据权利要求2、3或6的组合物，根据权利要求4或6使用的FFAR4激动剂，或根据权利要求5或6使用的α7nAChR激动剂或正调节剂，其中所述α7nAChR激动剂或正调节剂是正变构调节剂，优选包含加兰他敏、NS
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1738、PNU
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120596和TQS中的至少一种或其药学上可接受的盐，更优选包含加兰他敏、NS
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1738、PNU
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120596和TQS。8.根据权利要求1、3或6的组合制剂，根据权利要求2、3或6的组合物，根据权利要求4或6使用的FFAR4激动剂，或根据权利要求5或6使用的α7nAChR激动剂或正调节剂，其中所述α7nAChR激动剂或正调节剂是α7nAChR激动剂，优选α7nAChR激动剂是PNU
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282987、SEN12333、TC5619、S24795或A
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582941，或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1、3或6的组合制剂，根据权利要求2、3或6的组合物，根据权利要求4或6使用的FFAR4激动剂，或根据权利要求5或6使用的α7nAChR激动剂或正...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尔莫德，
申请(专利权)人：阿克斯胡斯大学医院HF，
类型：发明
国别省市：