治疗β-地中海贫血症的方法技术

本文描述治疗β

【技术实现步骤摘要】
治疗
β
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地中海贫血症的方法
本申请是专利申请号为202080040069.0(申请日：2020年3月31日，专利技术名称：治疗β
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地中海贫血症的方法)的分案申请。相关申请案的交叉引用
[0001]本申请案主张于2019年4月2日提申的美国临时申请案第62/828,182号；于2019年11月5日提申的美国临时申请案第62/930,846号；以及于2019年12月6日提申的美国临时申请案第62/944,626号的权益，其揭示内容以整体引用的方式并入本文。序列表
[0002]本申请案含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子递交，并以整体引用的方式并入本文。该份ASCII复本创建于2020年1月10日，名为8328
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0194_40_SL.txt，大小为8,701字节。


[0003]本专利技术是关于治疗β
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地中海贫血症的方法及基因疗法。【先前技术】
[0004]β
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地中海贫血症是一种遗传性贫血症，特征在于β
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球蛋白链合成不存在或有缺陷(Higgs&Engel(2012)Lancet 379(9813):373
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83)。这个缺陷导致球蛋白链生成失衡，以及血红素(由两个α
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球蛋白链和两个β
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球蛋白链组成)减少。球蛋白链失衡的结果是，在红细胞(RBC)或RBC前驱细胞中形成不稳定的α
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球蛋白链四聚体，并发生髓内破坏(intramedullary destruction)、细胞凋亡、无效的红细胞生成，铁过负荷和严重贫血(Origa,R.(2017)Genet Med19(6):609
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619)。
[0005]地中海贫血症(β和α)在人类中是最常见的单基因疾病。它们分布广泛，但最常见于南亚、印度亚大陆，中东和地中海地区，与撒哈拉以南的非洲地区(Modell et al.(2008)J Cardiovasc Magn Reson.10:42；Colah et al.(2010)Expert Rev Hematol 3(1):103
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17)。据估计，全球人口约有1.5％是β地中海贫血症突变的携带者(例如，一个在IVS
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I的核苷酸5处“IVS
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I
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5”的G
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>C突变；一个在IVS
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II的核苷酸654处“IVS
‑
II
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654”的C>T突变，其中每年约有60,000名有症状者出生(Galanello&Origa(2010)Orphanet J Rare Dis.5:11)。
[0006]β
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地中海贫血症的临床严重程度是由所产生的正常血红素数量所决定，并定义出三种临床和血液学病况，通常称为轻度β
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地中海贫血症，中度β
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地中海贫血症和重度β
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地中海贫血症。带有β
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地中海贫血症的患者少数有轻度贫血或无贫血，且通常是无症状携带者。中度β
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地中海贫血症患者有中重度贫血，而可能受惠于输血以改善其生活质量，但稍后会出现输血依赖型表型。重度β
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地中海贫血症患者有严重的贫血，终生需要频繁输血。因为贫血导致的疾病包括生长停滞、骨骼畸形、肺高血压、静脉血栓栓塞、肝硬化、心脏衰竭、腿部溃疡，和内分泌功能障碍(Vichinsky et al.(2005)Pediatrics.116(6):e818
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25)。尽管与输血依赖型表型有关的β
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球蛋白突变和遗传疾病修饰因子有许多种组合，但该病况在本研究中统称为输血依赖型β
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地中海贫血症(TDT)(Galanello&Origa，同上)。
[0007]在过去的50年内，随着认识到支持性照护计划的好处，对TDT患者的健康结果已有所增进。支持性照护计划由定期RBC输血构成，从确定诊断和贫血发生就尽早开始。RBC输血伴有定期铁螯合疗法，以在生命器官内减少因为输血所致的铁过负荷。这项支持性照护计划明显改善TDT的发病率，但即使有这样的计划，受治疗患者仍有20％的预期寿命少于40年(Modell et al.(2008)J Cardiovasc Magn Reason 10:42)。此外，该计划耗时且资源密集，其中在2011年，单单一名患者接受治疗持续50年预估花费$1,971,380美元(Koren et al.(2014)Mediterr J Hematol Infect Dis 6(1):e2014012)。
[0008]目前，唯一被证明可治愈TDT的方法是同种异体造血干细胞移植(HSCT)。同种异体HSCT有相当高的长期发病率风险(例如移植物抗宿主病[GVHD])，以及基于5年死亡率的10
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15％死亡风险(Locatelli et al.(2013)Blood122(6):1072
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8；Baronciani et al.(2016)Bone Marrow Transplant 51(4):536
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41)。此外，已发表的报告显示，鉴定出一个配对良好的不相关同种异种供体的概率会受到供体种族所影响；例如，非裔个体中，寻找到合适供体的概率估计只有19％(Gragert et al.(2014)N Engl J Med.371(4):339
‑
48)。因此，许多(如果不是大多数)受赠者将没有同种异体HSCT的人类白细胞抗原(HLA)配对供体，从而使这种可能的治疗方法无从用起。
[0009]因此，仍然需要用于治疗及/或预防TDT的组合物和方法。

技术实现思路

[0010]本文揭示用于在有需要的个体体内治疗及/或预防β
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地中海贫血症的组合物和方法。本揭示内容提供用于基因组编辑及/或基因转移的方法和组合物。本揭示内容还提供用于细胞疗法的方法和组合物，其用于治疗缺乏充分表达β球蛋白的个体(例如β0/β0或非β0/β0个体)。个体体内的异常β球蛋白表达可能是因为任何突变所引起，包括但不限于以下突变中的一或多者：IVS
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I
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5；IVS
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II
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654。在一些实施方案中，本文揭示的方法及组合物用于治疗输血依赖型β
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地中海贫血症(TDT)。本揭示内容提供了治疗β
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地中海贫血症个体的方法，该方法包含将已经使用工程改造核酸酶修饰的细胞投予给个体，其中该个体为待治疗的。投予给患者的细胞可以是自体细胞(从患者分离，经遗传修饰然后再输注至患者)，或同种异体细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含红细胞(RBC)前驱细胞的经遗传修饰细胞，该前驱细胞包含SB
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mRENH1 mRNA以及SB
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mRENH2 mRNA，其中mRNA编码ZFN对；以及在受到该ZFN对切割后做出的基因组修饰，其中该修饰系在内源性BCL11A增强子序列内，使得BCL11A基因在细胞中不活化。2.一种组合物，其包含如权利要求1的经遗传修饰细胞及其后代细胞。3.一种在有需要的个体体内治疗β
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地中海贫血症(β
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地中海贫血症)的离体方法，该方法包含：向该个体投予如权利要求2的组合物，以使在个体体内的胎儿血红素(HbF)产生增加，且β
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地中海贫血症的一或多种临床症状得以减少，改善或消除。4.如权利要求3的离体方法，其中β
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：桑格摩生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：