一种帕立骨化醇的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及帕立骨化醇合成技术领域，且公开了一种帕立骨化醇的合成工艺，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa

A synthetic process of pericalciferol

【技术实现步骤摘要】
一种帕立骨化醇的合成工艺


[0001]本专利技术涉及帕立骨化醇合成
，具体为一种帕立骨化醇的合成工艺。

技术介绍

[0002]活性维生素D类似物帕立骨化醇能够选择性降低慢性肾病患者血浆甲状旁腺激素水平，而极少引起高钙血症，关于帕立骨化醇的合成已经有许多报道，其中全合成方法，由来源于维生素D2、奎宁酸和2
‑
甲基
‑3‑
羟基丙酸甲酯的三个合成子汇聚合成得到帕立骨化醇，由于全合成方法需要分别合成A环和C/D环合成子，合成路线长，产率低，不利于大量生产。以容易获得的维生素D2为前体进行结构修饰的方法缩短了合成路线，因此更具有实际生产意义。
[0003]本专利技术提供一种以维生素D2和维生素D3为前体进行结构修饰的帕立骨化醇的合成工艺。

技术实现思路

[0004]（一）解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供一种帕立骨化醇的合成工艺，其以维生素D2和维生素D3为前体进行结构修饰的来合成帕立骨化醇。
[0005]（二）技术方案为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种帕立骨化醇的合成工艺，包括以下步骤：步骤S1，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa
‑
12；步骤S2，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb
‑
3；步骤S3，中间产物Sa
‑
12与中间产物Sb
‑
3通过wittig反应得到中间产物Sc
‑
1；步骤S4，由中间产物Sc
‑<br/>1制备得到中间产物Sc
‑
3；步骤S5，以(
‑
)
‑
甲基
‑
D
‑
BATA
‑
羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd
‑
4；步骤S6，中间产物Sc
‑
3与中间产物Sd
‑
4通过wittig反应得到中间产物Se
‑
1；步骤S7，中间产物Se
‑
1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇。
[0006]优选的，所述步骤S1中，中间产物Sa
‑
12由中间产物Sa
‑
1、中间产物Sa
‑
2、中间产物Sa
‑
3、中间产物Sa
‑
4、中间产物Sa
‑
5、中间产物Sa
‑
6、中间产物Sa
‑
7、中间产物Sa
‑
8、中间产物Sa
‑
9、中间产物Sa
‑
10、中间产物Sa
‑
11依次合成得到。
[0007]优选的，所述步骤S2中，中间产物Sb
‑
3由中间产物Sb
‑
1、中间产物Sb
‑
2依次合成得到。
[0008]优选的，所述步骤S4中，中间产物Sc
‑
3由中间产物Sc
‑
1、中间产物Sc
‑
2依次合成得到。
[0009]优选的，所述步骤S5，中间产物Sd
‑
4由中间产物Sd
‑
1、中间产物Sd
‑
2、中间产物Sd
‑
3依次合成得到。
[0010]（三）有益的技术效果与现有技术相比，本专利技术具备以下有益的技术效果：本专利技术：以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa
‑
12，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb
‑
3；中间产物Sa
‑
12与中间产物Sb
‑
3通过wittig反应得到中间产物Sc
‑
1；由中间产物Sc
‑
1制备得到中间产物Sc
‑
3；以(
‑
)
‑
甲基
‑
D
‑
BATA
‑
羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd
‑
4；中间产物Sc
‑
3与中间产物Sd
‑
4通过wittig反应得到中间产物Se
‑
1，中间产物Se
‑
1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇，帕立骨化醇的结构经1HNMR，
13
CNMR和MS表征之后得到了一条新的合成帕立骨化醇的路线。
附图说明
[0011]图1为中间产物Sa
‑
1的结构式；图2为中间产物Sa
‑
2的结构式；图3为中间产物Sa
‑
3的结构式；图4为中间产物Sa
‑
4的结构式；图5为中间产物Sa
‑
5的结构式；图6为中间产物Sa
‑
6的结构式；图7为中间产物Sa
‑
7的结构式；图8为中间产物Sa
‑
8的结构式；图9为中间产物Sa
‑
9的结构式；图10为中间产物Sa
‑
10的结构式；图11为中间产物Sa
‑
11的结构式；图12为中间产物Sa
‑
12的结构式；图13为中间产物Sb
‑
1的结构式；图14为中间产物Sb
‑
2的结构式；图15为中间产物Sb
‑
3的结构式；图16为中间产物Sc
‑
1的结构式；图17为中间产物Sc
‑
2的结构式；图18为中间产物Sc
‑
3的结构式；图19为中间产物Sd
‑
1的结构式；图20为中间产物Sd
‑
2的结构式；图21为中间产物Sd
‑
3的结构式；图22为中间产物Sd
‑
4的结构式；图23为中间产物Se
‑
1的结构式；图24为帕立骨化醇的结构式；其中，R1、R2为叔丁基二甲基硅氧烷，R3、R5为OTs，R4为OAc。
具体实施方式
[0012]一种帕立骨化醇的合成工艺，包括以下步骤：步骤S1，中间产物Sa
‑
1的合成：向1.35g维生素D3在CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入0.48g咪唑，将获得的溶液，冷却到0℃，缓慢加入滴加0.6gTBSCI的CH2Cl2溶液，保持内部温度在8℃，加入过程获得悬浮液，室温下进行反应，TLC监测，重结晶得到中间产物Sa
‑
1；步骤S2，中间产物Sa
‑
2的合成：将1.35g叔丁基过氧化氢(70%t
‑
BuOOH的水溶液)，吡啶加入到充分搅拌的0.15gSeO2在CH2Cl2中的悬浮液中，室温下搅拌，使叔丁基过氧化氢和二氧化硒充分结合，形成络合物，然后将溶液冷却到内部温度5℃，然后滴加0.85g中间产物Sa
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa
‑
12；步骤S2，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb
‑
3；步骤S3，中间产物Sa
‑
12与中间产物Sb
‑
3通过wittig反应得到中间产物Sc
‑
1；步骤S4，由中间产物Sc
‑
1制备得到中间产物Sc
‑
3；步骤S5，以(
‑
)
‑
甲基
‑
D
‑
BATA
‑
羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd
‑
4；步骤S6，中间产物Sc
‑
3与中间产物Sd
‑
4通过wittig反应得到中间产物Se
‑
1；步骤S7，中间产物Se
‑
1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇。2.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，所述步骤S1中，中间产物Sa
‑
12由中间产物Sa
‑
1、中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，孙桂玉，臧云龙，刘晓霞，王明刚，刘振玉，王清亭，杜昌余，王贤贤，姜永杰，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：