一种稳定的帕立骨化醇及其制备方法技术

本发明专利技术涉及帕立骨化醇合成技术领域，且公开了首先以1L

A stable paricalcitol and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的帕立骨化醇及其制备方法


[0001]本专利技术涉及帕立骨化醇合成
，具体为一种稳定的帕立骨化醇及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前合成帕立骨化醇的方法主要分为结构修饰法和汇聚合成法。结构修饰法以DeLuca和AsakoToyoda小组为代表的化学生物法和以ThomasBader和ChzeSiongNg小组为代表的全化学合成法。化学生物合成法主要是以25
‑
羟基维生素D2为起始原料，经过一系列的保护和脱保护等步骤，最后通过生物转化法获得，但在合成过程中用到了剧毒和昂贵的双羟基化试剂四氧化锇，其对人体和环境有着严重的威胁，且最后一步生物转化法的收率也较低。全化学合成法主要是通过氧化法断裂C
‑
22双键后，通过成烯反应带入带有羟基的侧链，其中的关键步骤在工业上较难实现，臭氧化具有爆炸危险，witting反应需要严格的无水条件和有重金属参与的Julia
‑
Lythgoe成烯反应。而相比较而言，汇聚合成法是有两个单独的A环和C/D环成子，可以多位点修饰活性维生素D类似物。
[0003]帕立骨化醇为白色粉末，在水中不溶，在多数极性溶剂中可溶，如：乙醚，甲醇，乙醇等，其具有引湿性，化学性质非常不稳定，并且对pH、氧气较为敏感。

技术实现思路

[0004]（一）解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供一种稳定的帕立骨化醇及其制备方法。
[0005]（二）技术方案为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种稳定的帕立骨化醇的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，以1L
‑
表位
‑2‑
肌糖为起始原料先依次合成化合物P1
‑
1、化合物P1
‑
2、化合物P1
‑
3，再合成结构式为化合物P1
‑
4的单环瞵氧化物；步骤S2，以VitaminD2为原料先合成化合物P2
‑
1、再合成化合物P2
‑
2；以(
‑
)
‑
甲基
‑
D
‑
BATA
‑
羟基异丁酸酯为起始原料先合成化合物P3
‑
1、再合成化合物P3
‑
2；步骤S3，通过化合物P2
‑
2与化合物P3
‑
2发生偶合反应合成双环酮的化合物P4
‑
1，为化合物P4
‑
1上保护基TMS，得到化合物P4
‑
2；步骤S4，通过化合物P4
‑
2与化合物P1
‑
4再次发生发生偶合反应合成化合物P5
‑
1；步骤S5，将化合物P5
‑
1进行冷冻干燥处理，制备得到稳定的帕立骨化醇。
[0006]优选的，所述步骤S1，化合物P1
‑
3的合成：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中，依次加入1
‑
5份的丙二酸、吡啶、1
‑
5份的化合物P1
‑
2、哌啶，搅拌，升温至60
‑
90℃，反应5
‑
8h，干燥得到化合物P1
‑
3。
[0007]优选的，所述步骤S2，化合物P3
‑
2包括：2
‑
15份的化合物P3
‑
1、5
‑
20份的二苯基次膦酰氯。
[0008]优选的，所述步骤S5，冷冻干燥处理的条件为：预冻温度范围为：
‑
10～
‑
40℃；抽真空的参数为：70～100Pa、
‑
30～
‑
10℃；干燥条件为：0～30℃、80～100Pa。
[0009]根据上述方法制备的稳定的帕立骨化醇。
[0010]（三）有益的技术效果与现有技术相比，本专利技术具备以下有益的技术效果：本专利技术：首先以1L
‑
表位
‑2‑
肌糖为起始原料合成结构式为化合物P1
‑
4的单环瞵氧化物；然后分别合成化合物P2
‑
2、化合物P3
‑
2；之后通过化合物P2
‑
2与化合物P3
‑
2发生偶合反应合成双环酮的化合物P4
‑
1，为化合物P4
‑
1上保护基TMS，得到化合物P4
‑
2；使化合物P4
‑
2与化合物P1
‑
4再次发生发生偶合反应合成化合物P5
‑
1，将化合物P5
‑
1进行冷冻干燥处理，制备得到稳定的帕立骨化醇，该合成方法路线短，操作简便。
附图说明
[0011]图1为化合物P1
‑
1的化学结构式；图2为化合物P1
‑
2的化学结构式；图3为化合物P1
‑
3的化学结构式；图4为化合物P1
‑
4的化学结构式；图5为化合物P2
‑
1的化学结构式；图6为化合物P2
‑
2的化学结构式；图7为化合物P3
‑
1的化学结构式；图8为化合物P3
‑
2的化学结构式；图9为化合物P4
‑
1的化学结构式；图10为化合物P4
‑
2的化学结构式；图11为化合物P5
‑
1的化学结构式；其中，R1为OTBS，R2为OTBS，TBS为叔丁基二甲基硅烷；R3为OTMS，TMS为三甲基硅基团。
具体实施方式
[0012]实施例1：一种稳定的帕立骨化醇的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，化合物P1
‑
1的合成：在25mL单口瓶中加入15mL无水甲醇，冷却到10℃，5min内滴加入0.5mL乙酰氯，继续搅拌15min，将1.85g1L
‑
表位
‑2‑
肌糖加入到反应瓶中，室温搅拌15h，减压浓缩，用20mLN,N
‑
二甲基乙酰胺定量转移到50mL单口瓶中，加入4.5g叔丁基二甲基氯硅烷和0.13g4
‑
二甲氨基吡啶，降温到8℃，开始滴加5mL三乙胺，0.5h滴加完，撤去冰水浴，室温搅拌20h，加入30mL乙酸乙酯和20mL氯化铵水溶液，分层，水层再用20mL乙酸乙酯萃取，经后处理，用柱层析提纯，得到化合物P1
‑
1；步骤S2，化合物P1
‑
2的合成：
100mL圆底烧瓶中，加入4g化合物P1
‑
1、2.5gN,N'
‑
硫羰基二咪唑、0.12g4
‑
二甲氨基吡啶和20mL二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌72h，浓缩除去二氯甲烷，直接柱层析提纯，得到固体组分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤S1，以1L
‑
表位
‑2‑
肌糖为起始原料先依次合成化合物P1
‑
1、化合物P1
‑
2、化合物P1
‑
3，再合成结构式为化合物P1
‑
4的单环瞵氧化物；步骤S2，以VitaminD2为原料先合成化合物P2
‑
1、再合成化合物P2
‑
2；以(
‑
)
‑
甲基
‑
D
‑
BATA
‑
羟基异丁酸酯为起始原料先合成化合物P3
‑
1、再合成化合物P3
‑
2；步骤S3，通过化合物P2
‑
2与化合物P3
‑
2发生偶合反应合成双环酮的化合物P4
‑
1，为化合物P4
‑
1上保护基TMS，得到化合物P4
‑
2；步骤S4，通过化合物P4
‑
2与化合物P1
‑
4再次发生发生偶合反应合成化合物P5
‑
1；步骤S5，将化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，孙桂玉，臧云龙，刘晓霞，王明刚，刘振玉，杜昌余，王清亭，牛建兴，刘鹏新，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：