双滤光技术制备维生素D2的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备维生素D2的方法，包括：(1)第一次光化学反应将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；(2)第二次光化学反应将上述滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；(3)分离第二混合物中的麦角固醇；(4)将步骤(3)分离后的产物进行热异构化反应，得到粗品维生素D2。本发明专利技术通过两次光照反应，使得到的VD2的含量达60％以上，可直接用于后续的酯化、皂化及重结晶反应；彻底摒弃了现行行业中精制VD2使用的高能耗、重污染、低收率的柱层析分离提纯过程。本发明专利技术工艺方法设备简单、溶剂环保、VD2收率高，易于实现工业化生产。易于实现工业化生产。易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
双滤光技术制备维生素D2的方法


[0001]本专利技术属于有机光化学合成领域，特别地，涉及一种适用于工业生产的双滤光技术制备维生素D2的方法。

技术介绍

[0002]维生素D2(VD2)是人类和动物生长、发育、繁殖、维持生命、保持健康必不可少的脂溶性维生素，其主要作用是促进肠内钙磷的吸收，提高血钙血磷的浓度，调节机体钙磷的代谢平衡。VD2的应用市场广泛：作为药物制剂，在临床上用于防治软骨病、手足抽搐症、骨质疏松症及甲状腺功能减退等症状；作为食品添加剂，广泛用于补钙保健品、食品、饮料中，预防人体VD缺乏症；作为饲料添加剂，应用于家禽和家畜养殖，提高禽类的产蛋率和畜类的瘦肉率，增加肉、蛋、奶的营养价值。VD2在国内外均有广阔的市场，全球的年消耗量为1800吨左右。但目前我们国家VD2生产技术落后、能耗高、污染重、效率低、发展慢，VD2供求市场严重失衡，导致其价格畸高。因此，研发绿色高效的VD2生产新技术刻不容缓。
[0003][0004]VD2的合成以麦角固醇为原料，麦角固醇光照后经单重激发态B环断键生成预VD2，再经1,7
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氢迁移、重排的周环反应得到VD2。在制备VD2中，麦角固醇光照后生成的预VD2会继续发生次级光化学反应，生成副产物光甾醇和速甾醇(如上所示)。经研究，上述所有的光化学产物在过度光照的情况下都会进一步发生次级光化学反应，生成更为复杂的副产物。文献报道从过度光照光化学反应体系中已分离鉴定出13种毒固醇、2种超固醇、1种焦维生素D和 1种异焦维生素D。由于VD2的光化学合成需要的紫外光能量很高，光反应体系中会出
现大量难以分离鉴定的各种断键产物，这些副产物给VD2的分离提纯造成了极大的困难。因此，在VD2生产中最主要的两个技术难点为：一，如何有效控制光照产物的分布，提高光照产物中预VD2的含量；二，如何高效提纯 VD2。
[0005]为解决上述技术难点，科研者试图从光源、光反应器、分离方法等方面优化现行生产工艺，用于提高VD2的生产效率。中国专利201911101885.3、 87101241.3、200410040904.3分别使用LED灯、激光、低压汞灯作为光源制备 VD2。LED是一种很好的单色光源，但就目前的技术水平来说，300纳米以下的紫外LED小灯珠只能做到几个毫瓦，这种超低功率的LED灯很难应用到工业生产中；激光作为能量高度集中的点光源，仅适用于微量光化学反应，无法大量制备VD2；低压汞灯的发射光谱主要集中在250纳米附近，这与麦角固醇的吸收光谱重合度极低(麦角固醇的吸收光谱范围为240
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310纳米，所以低压汞灯也不适合用于麦角固醇光照制备VD2的工艺中。
[0006]中国专利201610794024、2018110386707、2004100580427分别使用降膜式反应器、管式反应器、上行鼓泡式反应器进行制备VD2的光照反应。降膜反应器是传统的光反应器，光反应液被泵到反应器顶部后，依靠重力的作用流经反应器并被光源照射激发，发生光化学反应。降膜光反应器的致命缺陷在于其依赖于重力作用下流，无法改变光反应液的流速，控制不了光反应速度；管式光反应器为近年来研发的新型光反应器，其优势在于可以很好地解决反应物光照不均匀及产物过度光照等问题。但管式反应器目前还只是实验室的研究阶段，要将其应用于工业化生产还有很长的路要走；上行鼓泡式光反应器中，光反应液自反应器下端向上端流动，通过调节泵的流速来控制光反应液的流速，有效地屏蔽了降膜式光反应器的缺陷。经研究，采用上行鼓泡式反应器制备的光反应产物中速甾醇的浓度过大，导致最终的目标产物VD2晶体的摩尔收率不超过 30％。
[0007]目前VD2的生产流程主要为：光照反应、热异构化反应、酯化反应、水解反应和VD2重结晶五个过程。如何高收率分离提纯获得VD2晶体是现行技术中存在的两个难点之一。目前，VD2生产行业中一般是在热异构化反应之后采用柱层析的方式，剔除部分副产物，而后再进行酯化、水解和重结晶的操作。中国专利20051004330.4、201610794024.8、200410040904.3均采用的此种方式。 VD2生产行业中的柱层析设备占地大、能耗高、污染重、收率低：层析柱的填料Al2O3循环利用，需要在700度高温的马弗炉里煅烧4个小时以上才能够被重新活化；柱层析的淋洗液选用了剧毒的苯，对环境非常不友好；在层析分离的过程中，目标产物VD2流经层析柱时不可避免地被耗损。
[0008]事实上，VD2生产行业中面临的上述两个技术难点是由同一个原因引起的，即光照反应过程控制不恰当而导致的中间体预VD2的收率偏低。经热异构化后得到的产物中VD2含量偏低，不能直接用于后续反应，只能借助于柱层析进行部分分离纯化。以消耗的麦角固醇计，国内现行技术最终获得的晶体VD2的摩尔收率仅为28％左右。

技术实现思路

[0009]为了改善上述技术问题，本专利技术提供了一种适用于工业生产的双滤光技术制备维生素D2的方法，利用高压汞灯，借助双滤光系统，从热力学角度优化光化学反应波长，从动力学角度控制光化学异构化反应进程，最大限度地抑制光化学反应副产物的生成，提高热异构化产物中VD2的百分含量，从而可以摒弃分离提纯中的柱层析过程，利用重结晶的手段
高收率地获得VD2晶体。
[0010]本专利技术提供一种制备维生素D2的方法，包括：
[0011](1)第一次光化学反应
[0012]将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；
[0013](2)第二次光化学反应
[0014]将上述光化学反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；
[0015](3)分离第二混合物中的原料麦角固醇；
[0016](4)将上述分离后的产物在加热条件下进行热异构化反应，得到维生素 D2(VD2)。
[0017]根据本专利技术，所述制备方法还包括将所得到的维生素D2进行纯化的方法，所述方法包括：
[0018](5)将步骤(4)中得到的维生素D2进行酯化反应，得到VD2酯；
[0019](6)将步骤(5)中得到的VD2酯在碱性条件下进行皂化反应，再重结晶，得到晶体VD2。
[0020]本专利技术所述的内浸鼓泡式双滤光反应器如图1A所示，其由三部分组成，由内到外分别是光源、冷阱、外套。光反应器配备两套具有滤光功能的冷阱，分别为滤光冷阱I和滤光冷阱II。
[0021]所述的光源为500瓦或者1000瓦的高压汞灯。
[0022]所述的冷阱材质为石英玻璃、硼硅玻璃，其在反应器中具有两方面的作用：一是冷却光源；二是滤光。滤光冷阱I为石英玻璃材质，能够透过280纳米以下波段的光；滤光冷阱II为硼硅玻璃，能够滤除280纳米以下波段的光，利用280 纳米以上的光。所述冷阱为夹套式，并设置有冷却水的进出口，夹套内可通冷却水。
[0023]所述外套的材质为硼硅玻璃，用于装载冷阱和光本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双滤光技术制备维生素D2的方法，其特征在于，包括：(1)第一次光化学反应将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；(2)第二次光化学反应将上述光化学反应器中的滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；(3)分离第二混合物中的原料麦角固醇；(4)将步骤(3)分离后的产物在加热条件下进行热异构化反应，得到维生素D2(VD2)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所得到的VD2进行纯化的方法，所述方法包括：(5)将步骤(4)中得到的VD2进行酯化反应，得到VD2酯；(6)将步骤(5)中得到的VD2酯在碱性条件下进行皂化反应，再重结晶，得到晶体VD2。优选地，所述内浸鼓泡式双滤光反应器由三部分组成，由内到外分别是光源、冷阱、外套；光反应器配备两套具有滤光功能的冷阱，分别为滤光冷阱I和滤光冷阱II。优选地，所述光源为500瓦或者1000瓦的高压汞灯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述滤光冷阱I为石英玻璃材质，能够透过280纳米以下波段的光；所述滤光冷阱II为硼硅玻璃，能够滤除280纳米以下波段的光；所述冷阱为夹套式，并设置有冷却水的进出口，夹套内可通冷却水。优选地，所述外套的材质为硼硅玻璃，用于装载冷阱和光源，同时也是光化学反应液的容器；外套的底部设置有惰性气体的入口，外套的上部设置有惰性气体的出口。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在麦角固醇溶液中还含有抗氧剂；抗氧剂与麦角固醇的摩尔比为1:500～1:2000；优选地，步骤(1)中，将麦角固醇溶于非极性或者中等极性溶剂中，形成麦角固醇溶液；优选地，步骤(1)、(2)中，所述光反应均在惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气、氩气中的至少一种；所述第一次光反应的光照时间优选为8～20分钟；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李超，王雪松，张宝文，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：