一种制备1α-骨化醇的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备1α

【技术实现步骤摘要】
一种制备1
α
‑
骨化醇的方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种制备1α
‑
骨化醇的方法。

技术介绍

[0002]1α
‑
骨化醇为维生素D3的一种较重要的活性代谢物，是骨化三醇类似物，其分子式为C
27
H
44
O2，结构式为：
[0003][0004]1α
‑
骨化醇(1α
‑
OH
‑
VD3)只需在肝脏羟化即成为具有活性的1α,25
‑
(OH)2‑
VD3，具有调节骨的无机盐的作用。适应于改善慢性肾功能不全、甲状旁腺机能减退、抗维生素D佝偻病、骨软化病时维生素D代谢异常产生的各种症状，如低钙血症、手足搐搦、骨痛、骨病变及骨质疏松症等。
[0005]1α
‑
骨化醇分子结构中手性中心较多，立体异构体数目庞大，且性质不稳定，对光、热、空气很敏感，尤其是反应过程多，异构体之间极性相近，因此合成的纯度难以把握。文献报道的1α
‑
骨化醇合成方法有多种，其中被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素D3为起始原料，经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反应得到1α
‑
骨化醇，生产周期约为1个月，收率约为10％～15％。公开号为CN103073469A的专利公开了一种阿法骨化醇的制备方法，以维生素D3为原料，经对甲苯磺酰化、关环、氧化、开环，再利用Diels
‑<br/>Alder反应除去大部分化学反应后生成的反式异构体杂质，最后经制备型高压液相色谱精制纯化即得高纯度的阿法骨化醇。此方法虽然能够得到纯度较高的阿法骨化醇，但制备过程中，对温度要求较高，需要多次纯化或者用制备液相来纯化，对设备投入要求高，不利于工业化生产。
[0006]现有的合成、分离方法存在一定的局限性，使收率低、周期长，且难以有效获得阿法骨化醇纯品，亟需设计一种便于控制、符合工业化生产的制备方法。

技术实现思路

[0007]基于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种制备1α
‑
骨化醇的方法，以VD3为原料，经一系列条件温和的反应制得1α
‑
骨化醇，操作方便、产物纯度高，适合工业化生产。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0009]一种制备1α
‑
骨化醇的方法，包括以下步骤
[0010]以VD3为起始原料，与甲苯磺酰氯酰化反应(I)，合成VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯；将VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠环化反应，合成3,5
‑
环
‑
VD3，再经氧化反应，合成1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3；
[0011]将1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3与醋酐酰化反应(II)，合成1
‑
乙酰基
‑
3,5
‑
环
‑
VD3，再在对甲苯磺酸作用下发生环复原，合成1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3；
[0012]将1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3经分离提纯得到顺式1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3；再经皂化、结晶，即得1α
‑
骨化醇。
[0013]上述方法中所用原料均为普通市售产品。
[0014]本专利技术所述制备1α
‑
骨化醇的方法，合成路线如下：
[0015][0016]本专利技术首先以VD3为原料，经酰化、环化、氧化制备出1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3，再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶，得到高纯度的1α
‑
骨化醇。每步反应均可在常温下进行，对设备要求不高，便于操作，避免了中间体因热异构化；通过调整反应物和合成路线，前几步反应均采用粗品继续反应，极大地缩短了生产周期，减少了分离纯化步骤，提高了收率。该方法原料易得，操作方便，反应条件温和、绿色环保，既克服了中间体的不稳定性，又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤，具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。
附图说明
[0017]图1为本专利技术的合成工艺路线图。
具体实施方式
[0018]为了使本专利技术的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
[0019]一种制备1α
‑
骨化醇的方法，如图1所示，包括以下步骤：
[0020](1)酰化反应(I)
[0021]以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入VD3(C
27
H
44
O；分子量(mw)384.64)及对甲苯磺酰氯(C7H7ClO2S；mw 190.65)，搅拌反应，3位羟基被保护起来，生成VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯(C
41
H
56
O6S2；mw 709.02)，如式(I)；在冰浴下，进行水洗以除去对甲苯磺酰氯和盐酸，如式(II)，待静置分层后，取正己烷相减压浓缩脱溶，得到VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯。
[0022]主反应(式(I))：
[0023]C
27
H
44
O(mw 384.64)+C7H7ClO2S(mw 190.65)＝＝C
34
H
50
O3S(mw 538.84)+HCl(mw 36.46)
[0024]副反应(式(II))：
[0025]C7H7ClO2S(mw 190.65)+H2O(mw 18.01)＝＝C7H8O3S(对甲苯磺酸,mw 172.2)+HCl(mw 36.46)
[0026]其中，所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；正己烷中VD3加入量为0.1～0.5mol/L；减压浓缩脱溶的条件是温度40℃～60℃、真空压力≤
‑
0.05MPa。
[0027](2)环化反应
[0028]在氮气保护下，向甲醇(CH4O；mw 32.04)中加入VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠(Na2CO3；mw 105.99)，搅拌反应，A环的3位和5位环化，反应如式(III)；然后用正己烷萃取，经本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备1α
‑
骨化醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：以VD3为起始原料，与甲苯磺酰氯酰化反应(I)，合成VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯；将VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠环化反应，合成3,5
‑
环
‑
VD3，再经氧化反应，合成1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3；将1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3与醋酐酰化反应(II)，合成1
‑
乙酰基
‑
3,5
‑
环
‑
VD3，再在对甲苯磺酸作用下发生环复原，合成1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3；将1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3经分离提纯得到顺式1
‑
乙酰基
‑3‑
OH
‑
VD3；再经皂化、结晶，即得1α
‑
骨化醇。2.根据权利要求1所述制备1α
‑
骨化醇的方法，其特征在于，所述酰化反应(I)具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入VD3及对甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～5小时；于
‑
5～0℃水洗，待静置分层后，取正己烷相减压浓缩脱溶，得到VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯；其中，所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；正己烷中VD3加入量为0.1～0.5mol/L。3.根据权利要求1所述制备1α
‑
骨化醇的方法，其特征在于，所述环化反应具体为：在氮气保护下，向甲醇中加入VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠，搅拌反应0.5～10小时后，用正己烷萃取，经减压浓缩脱溶，得到3,5
‑
环
‑
VD3；其中，所述VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5～5；甲醇中VD3‑3‑
对甲苯磺酸酯的加入量为0.1～0.2mol/L。4.根据权利要求1所述制备1α
‑
骨化醇的方法，其特征在于，所述氧化反应具体为：以二氯甲烷为反应介质，加入3,5
‑
环
‑
VD3，再加入二氧化硒为氧化剂，搅拌反应0.5～10小时后，加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1
‑
OH
‑
3,5
‑
环
‑
VD3；其中，所述3,5
‑
环
‑
VD3与二氧化硒的摩尔比为1:0.5～5；二氯甲烷中3,5
‑
环
‑
VD3的加入量为0.1～0.35mol/L。5.根据权利要求1所述制备1α
‑
骨化醇的方法，其特征在于，所述酰化反应(II)具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪浩，周政颖，邵振宝，王子强，
申请(专利权)人：杭州下沙生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：