一种马沙骨化醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物的合成方法，特别涉及一种马沙骨化醇的制备方法。以脱氢表雄酮为起始原料，经酰化、格氏反应、氧化、皂化、羟基保护、环氧化、还原、消除、NBS溴代/脱溴化氢、脱保护基、光照开环制备得到马沙骨化醇，操作简单、收率高，适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种马沙骨化醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物的合成方法，具体涉及一种马沙骨化醇的制备方法。

技术介绍

[0002]马沙骨化醇是一种具有抗增殖活性的维生素D3衍生物，具有弱的引起高巧血症的作用。它是由中外制药公司开发的第三代活性维生素D3类药物，并在日本进行了深入开发。马沙骨化醇对位于人表皮角化细胞中的VDR具有一定亲和力，低于骨化H醇，但马沙骨化醇能渗入细胞核内部发挥生理作用。马沙骨化醇具有优良的诱导表皮角化细胞分化及抑制表皮角化细胞增殖的作用，对银屑病患者表皮细胞分化标准物兜甲蛋白的表达有诱导作用，同时可诱导棘层细胞内角蛋白的表达，改善其表皮肥厚。患处涂抹马沙骨化醇软膏后，可延缓角化细胞中DNA合成及核分裂速度，促进角化细胞分化标准物兜甲蛋白mRNA的表达，显著抑制表皮角化细胞的増殖。
[0003]银屑病是一种难治愈易复发的疾病，包括银屑病在内的干癖性皮肤病对人类健康和生活质量有极大影响，严重干扰患者的正常生活，同时银屑病患者数量众多，世界范围内，活性维生素D3类药物已成为对抗银屑病等皮肤病的有力武器。因此，开发马沙骨化醇软膏在我国具有广阔市场，将能有效地缓解银屑病患者的症状，改善其皮肤损伤，提高其生活质量，满足广大银屑病等皮肤病患者的需要。
[0004]在《马沙骨化醇的合成探讨》(郭子煜，山东大学硕士学位论文)中公开了，以1α
‑
羟基表雄酮为原料，经TBS保护两个仲羟基，NBS溴代，碱性条件下脱溴化氢，制备共轭二烯；经Wittig反应引入双键，硼氢化
‑<br/>氧化反应，立体选择性地在20位引入羟基；经Willi amson
[0005]成醚反应，Wacker氧化反应，再与格氏试剂加成，制备叔醇9；经光化学反应开环、热重排反应，四丁基氟化铵脱去TBS保护基后，得马沙骨化醇。在《1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备工艺研究》(杨明波，佳木斯大学，硕士学位论文)公开了1α
‑
羟基去氢表雄酮的合成方法，分为化学法和微生物法，以1，4
‑
雄烯二酮为起始原料进行制备时，由于收率低和使用毒性较大的乙硼烷，不适于工业化生产；以去氢表雄酮为起始原料时，利用化学法进行制备对生产工艺的要求较高、反应条件苛刻，工业化生产较为困难；通过微生物法进行合成时，生产周期长、生产成本高、收率低，合成应用受限。
[0006]申请号为201310475989.7的中国专利公开了马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途，以维生素D2为起始原料，得到式II化合物后，经过氧化、手性还原、接侧链，接着引入C
‑
1位羟基，光化学翻转等步骤创造性地合成马沙骨化醇。
[0007]申请号为201610059835.3的中国专利公开了马沙骨化醇中间体的合成方法，式(II)化合物在脱保护剂的质子溶剂中，脱去式(II)化合物中的保护基，得到式(I)化合物。所述的脱保护剂为CH3OH
·
HCl，质子溶剂为甲醇。该制备方法，操作简单，反应时间短，收率高，无副反应发生，适合大规模工业生产。
[0008]以上方法虽然避免了1α
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羟基表雄酮原料的使用，但A环中间体制备需要采用繁琐的化学合成步骤，收率极较低；C/D环中间体制备需要采用价格较贵的维生素D2等甾体原料
采用氧化裂解等方式制备，化学反应步骤冗长，产率低，成本高，不符合绿色化学原则。

技术实现思路

[0009]为了解决上述问题，本专利技术制备了一种马沙骨化醇的制备方法，无需使用1α
‑
羟基表雄酮，创新性的以市场上易得，且价格相对低廉的脱氢表雄酮为原料，高效的完成马沙骨化醇的全合成，操作简单、收率高，适合大规模工业化生产。
[0010]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
[0011]一种马沙骨化醇的制备方法，工艺过程为：
[0012]S1、将20g脱氢表雄酮溶解于200～400mL四氢呋喃中，并加入5.63～28.13g咪唑和丁基二甲基硅氯回流反应，经减压蒸馏、乙酸乙酯提取、饱和氯化钠水洗、脱水后蒸除溶剂，得到白色固体，即为化合物18；
[0013]S2、在28～560ml四氢呋喃溶剂中加入28.05g化合物18、30.88～128.65g乙基三苯基溴化磷、9.33～46.66g叔丁醇钾回流反应，经石油醚提取、饱和氯化钠水洗、无水硫酸钠干燥、真空浓缩后得到微黄色固体，重结晶进行提纯，得到14.44～27.44g化合物19；
[0014]S3、在25～510mL四氢呋喃溶剂中加入25.6g化合物19和14.99～149.90g 9
‑
硼双环(3,3,1)
‑
壬烷，冰浴反应，再与双氧水氧化，经乙酸乙酯提取、亚硫酸钠溶液、饱和食盐水，水洗、无水硫酸钠干燥、真空浓缩后，用柱层析(层析条件：石油醚：乙酸乙酯＝30:1)提纯，得到11.93～24.40g化合物20；
[0015]S4、在20～440mL四氢呋喃溶剂中，将21.95g化合物20与20～440mL甲醇、0.12～11.81g樟脑磺酸反应，经乙酸乙酯提纯、水洗、无水硫酸钠干燥、甲醇重结晶后，得到9.78～15.97g化合物21；
[0016]S5、以30～1500mL二氧六环为溶剂，向其中加入15.1g化合物21和32.08～85.55g 2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰对苯醌，反应后经过滤、二氯甲烷提取、饱和氯化钠水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后得到油状粘稠物，再经柱层析(层析条件：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，得到2.94～10.30g化合物22；
[0017]S6、在40～800mL二氯甲烷溶剂中加入8.0g化合物22、4.31～21.54g 3,4
‑
二氢吡喃和0.005～0.02g对甲苯磺酸，反应后经乙酸乙酯提取、饱和氯化钠水洗、无水硫酸钠干燥、真空浓缩和甲醇结晶，得到5.58～9.95g化合物23；
[0018]S7、以16～410mL甲醇为溶剂，将8.2g化合物23在碱性条件下与11.7～117mL双氧水反应，经乙酸乙酯提取、碳酸氢钠水溶液水洗、无水硫酸钠干燥、真空浓缩和甲醇结晶后得到1.71～7.34g化合物24；
[0019]S8、以25～500mL四氢呋喃为溶剂，将2.5g化合物24在低温
‑
20～
‑
80℃下与氨基锂反应，经水洗分层、乙酸乙酯提取、洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，并将浓缩物经柱层析(层析条件：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到0.63～2.08g化合物25；
[0020]S9、以16～400mL二氯甲烷为溶剂，将0.8g化合物25、0.82～4.10g二甲基吡啶和1.11～5.05g叔丁基二甲硅醚三氟甲磺酸酯反应，蒸除溶剂后用无水甲醇沉淀、过滤，得到0.87～1.22g化合物26；
[0021]S10、在5～10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马沙骨化醇的制备方法，其特征在于，工艺过程为：S1、将脱氢表雄酮溶解于四氢呋喃中，并加入咪唑和叔丁基二甲基硅氯回流反应，经减压蒸馏、乙酸乙酯提取、水洗、脱水后蒸除溶剂，得到白色固体，即为化合物18；S2、在四氢呋喃溶剂中加入化合物18、乙基三苯基溴化磷、叔丁醇钾回流反应，经石油醚提取、水洗、干燥、真空浓缩后得到微黄色固体，重结晶进行提纯，得到化合物19；S3、在四氢呋喃溶剂中加入化合物19和9
‑
硼双环(3,3,1)
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壬烷，冰浴反应，再与双氧水氧化，经乙酸乙酯提取、水洗、干燥、真空浓缩后，用柱层析提纯，得到化合物20；S4、在四氢呋喃溶剂中，将化合物20与甲醇、樟脑磺酸反应，经乙酸乙酯提纯、水洗、干燥、甲醇重结晶后，得到化合物21；S5、以二氧六环为溶剂，向其中加入化合物21和2,3
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二氯
‑
5,6
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二氰对苯醌，反应后经过滤、二氯甲烷提取、水洗、干燥、浓缩后得到油状粘稠物，再经柱层析分离，得到化合物22；S6、在二氯甲烷溶剂中加入化合物22、3,4
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二氢吡喃和对甲苯磺酸，反应后经乙酸乙酯提取、水洗、干燥、真空浓缩和甲醇结晶，得到化合物23；S7、以甲醇为溶剂，将化合物23在碱性条件下与双氧水反应，经乙酸乙酯提取、水洗、干燥、真空浓缩和甲醇结晶后得到化合物24；S8、以四氢呋喃为溶剂，将化合物24在低温下与氨基锂反应，经水洗分层、乙酸乙酯提取、洗涤、干燥、浓缩，并将浓缩物经柱层析得到化合物25；S9、以二氯甲烷为溶剂，将化合物25、二甲基吡啶和叔丁基二甲硅醚三氟甲磺酸酯反应，蒸除溶剂后用无水甲醇沉淀、过滤，得到化合物26；S10、在二氯甲烷溶剂中，将化合物26与甲醇反应，经二氯甲烷提取、水洗、干燥、浓缩后用甲醇重结晶得到化合物12；S11、将化合物12溶解在四氢呋喃溶剂中，并加入NaH和3
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴江浩，楼靖靖，邵振宝，金晓烽，
申请(专利权)人：杭州下沙生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：