一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学技术领域，公开了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下与硅基保护基试剂反应生成化合物2；(2)化合物2在溶剂二中于碱性条件下与化合物3发生偶联反应生成化合物4；(3)化合物4在有机溶剂三中于酸性条件下脱保护生成化合物5，即为艾地骨化醇20S异构体。本发明专利技术采用全新的合成方法，与现有技术的合成方法比较具有合成路线短、环境友好、操作简单、总收率高，成本低的优点。成本低的优点。成本低的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，特别是涉及一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法。

技术介绍

[0002]艾地骨化醇(Eldecalcitol)是由日本厚生省于2011年1月批准上市的骨质疏松症治疗药物，作为一种维生素D的衍生物，主要用于治疗骨质疏松症，能同时改善骨代谢和促进钙吸收，且使用限制及不良反应较同类产品少，在骨质疏松患者的长期服用方面显示出优越性且具有很高的研究价值。一项针对骨质疏松症患者的开放标签对照临床试验表明，与基线值相比，使用0.25至1.0μg/天的艾地骨化醇治疗6个月，以剂量依赖性方式增加腰椎骨矿物质密度(BMD)，而不会引起持续的高钙血症或高钙尿症。艾地骨化醇结构如下：
[0003]在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0004][0005][0006]艾地骨化醇20S异构体杂质为汇聚法制备艾地骨化醇的工艺杂质，由艾地骨化醇起始物料CD环中的20S
‑
CD环引入，是艾地骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。文献Cheminform,2005,36(14):7463报道了艾地骨化醇20S异构体杂质的合成方法，如以上化学反应式所示，该制备方法存在操作繁琐、副产物多、纯化困难、收率低、使用剧毒试剂等缺点。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，为满足艾地骨化醇原料药质量标准建立时对艾地骨化醇的20S异构体杂质的需要，为药品研发提供必需的标准品，同时降低制备该杂质的研发成本，本专利技术采用全新的合成方法提供了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法。
[0008]本专利技术提供的一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法包括以下步骤：
[0009](1)碱性条件下，化合物1在有机溶剂一中与保护基试剂反应生成化合物2；
[0010][0011](2)碱性条件下，所述化合物2在有机溶剂二中与化合物3发生偶联反应生成化合物4；
[0012][0013](3)酸性条件下，所述化合物4在有机溶剂三中脱保护生成化合物5，即艾地骨化醇20S异构体；
[0014][0015]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)中所述化合物1、所述保护基试剂与所述碱的摩尔比为1:(1
‑
10):(1
‑
10)；进一步优选为1:4:5。
[0016]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)具体为：氮气保护下，将化合物1溶于有机溶剂一中，加入碱和保护基试剂，反应完全后，经过水洗，干燥，浓缩，纯化等操作得到化合物2。
[0017]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)中所述保护基试剂为硅醚保护基试剂，包括三乙基硅醚(TES
‑
OR)、三甲基硅醚(TMS
‑
OR)、叔丁基二甲基硅醚(TBDMS
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OR)、叔丁基二苯基硅醚(TBDPS
‑
OR)；相对应的，所述化合物1、所述化合物2、所述化合物3结构式中的A为TES、TMS、TBDMS、TBDPS中的任意一种。
[0018]当所述保护基试剂为三乙基硅醚时，艾地骨化醇20S异构体的制备方法如下：
[0019]进一步优选的，所述硅醚保护基试剂包括但不限于为三乙基硅基氯(TESCl)、三甲基硅基氯(TMSCl)、叔丁基二甲基硅基氯(TBDMSCl)、叔丁基二苯基硅基氯(TBDPSCl)，更优选为三乙基硅基氯。
[0020]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)中所述碱包括三乙胺、咪唑、DBU、DBN、DMAP、吡啶、四甲基乙二胺的任意一种或多种；进一步优选为三乙胺和DMAP的混合溶液。
[0021]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)中所述有机溶剂一为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环、甲苯中的任意一种或多种；进一步优选为二氯甲烷。
[0022]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)的反应温度为10
‑
55℃，反应时间为4
‑
10h；进一步优选的，所述反应温度为25℃。
[0023]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(2)具体为：惰性气体保护下，化合物3在有机溶剂二中溶解，缓慢加入碱，再添加化合物2的有机溶剂二溶液，反应结束后加入少量水淬灭，冷却至室温进行萃取，干燥，浓缩，纯化等后处理，得到化合物4。
[0024]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(2)中所述碱为NaH、叔丁醇钾、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n
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BuLi、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂中的任意一种或者多种；
进一步优选为n
‑
BuLi。
[0025]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(2)中所述有机溶剂二为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的任意一种或多种；进一步优选为四氢呋喃。
[0026]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(2)的反应温度为
‑
70
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25℃，反应时间为3
‑
24h；进一步优选反应温度为
‑
60℃，反应时间为5h。
[0027]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(3)具体为：化合物4在有机溶剂三中溶解，加入酸性试剂，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液中和，萃取，干燥，浓缩，纯化得到化合物5，即艾地骨化醇20S异构体。
[0028]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(3)中所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的任意一种或多种；进一步优选为氢氟酸。
[0029]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，所述化合物4与所述酸的摩尔比为1：(5
‑
30)，进一步优选为1:20。
[0030]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(3)中所述有机溶剂三为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任意一种或多种；进一步优选为甲醇和四氢呋喃混合溶液。
[0031]优选的，在上述艾地骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(3)的反应温度为15
‑
55℃，反应时间为16
‑
48h；进一步优选的，所述反应温度为25℃。
[0032]本专利技术提供了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，与现有技术相比，其有益效果在于：
[0033]本专利技术采用全新的合成方法，新方法与已报到的合成方法比较具有合成路线短、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)碱性条件下，化合物1在有机溶剂一中与保护基试剂反应生成化合物2；(2)碱性条件下，所述化合物2在有机溶剂二中与化合物3发生偶联反应生成化合物4；(3)酸性条件下，所述化合物4在有机溶剂三中脱保护生成化合物5，即艾地骨化醇20S异构体；2.根据权利要求1所述的艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物1、所述保护基试剂与所述碱的摩尔比为1:(1
‑
10):(1
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10)。3.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述保护基试剂为硅醚保护基试剂，包括三乙基硅醚、三甲基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚。4.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱包括三乙胺、咪唑、DBU、DBN、DMAP、吡啶、四甲基乙二胺的任意一种或多种。5.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂一为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲苯中的任意一种或多种。6.根据权利要求1所述的艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦超勇，邱传龙，马庆童，陈阳生，刘振玉，王明刚，臧云龙，孙桂玉，刘晓霞，王清亭，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：