培美曲塞二酸新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法。该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
培美曲塞二酸新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及培美曲塞二酸的新晶型，以及新晶型的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]培美曲塞二酸(Pemetrexed)，化学名称为：N
‑
[4
‑
[2
‑
(2
‑
氨基
‑
4,7
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)乙基]苯甲酰]‑
L
‑
谷氨酸，具有如式I所示的化学结构。该化合物是美国礼来公司研发的治疗肿瘤药物培美曲塞二钠的前体，也是新剂型培美曲塞注射液的活性成分。
[0003][0004]现有技术文献中已公开培美曲塞二酸的多种晶型。例如：美国专利US20080045711中公开了培美曲塞二酸晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G，其中：晶型A和晶型B是水合物，晶型C是二甲亚砜溶剂合物，晶型D和晶型E是N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂合物，晶型F和晶型G是无水物；国际专利申请WO2010031357中公开了培美曲塞二酸晶型H、晶型I和晶型J，这三种晶型均为水合物；国际专利申请WO2014185797中还公开了培美曲塞二酸晶型1和晶型2，所述晶型1和晶型2均是二甲亚砜溶剂合物；研究表明：晶型A制备收率低(约40％)，过滤困难，制备成本太高，晶型B制备时间较长，仅析晶就需耗时约18小时，不利于放大生产；晶型C、晶型D及晶型E均为高沸点溶剂化物，在进一步制备制剂成品过程中，高沸点溶剂可能会引入成品中，造成成品溶剂残留超标，从而造成溶剂毒性；晶型F和晶型G是经高温干燥而得，稳定性较差，在干燥温度下，产品会发生一定的降解，不利于产品纯度的保持；晶型H、晶型I和晶型J的含水量太高(高达80％)，不利于样品的储存和运输；由于晶型1和晶型2均是从二甲亚砜中制备得到，而二甲亚砜是高沸点溶剂，因此产品中包含较多的二甲亚砜溶剂，具有溶剂毒性；关键是，现有的培美曲塞二酸晶型均存在流动性差，可压性不好，不能实现压制制备成口服制剂，以致目前只能以注射剂上市使用，存在生产成本较高，使用不便等缺陷问题。因此，目前急需寻找一种稳定性好、无溶剂毒性，易于实现规模化生产，且可实现压制开发成口服制剂的培美曲塞二酸新晶型，以满足培美曲塞二酸新剂型的开发要求。
[0005]因此，为了克服培美曲塞二酸现有晶型的缺陷，我们对培美曲塞二酸的晶型进行了更深入广泛的研究。在此过程中我们获得了培美曲塞二酸的新晶型，这些新晶型稳定性好，不含不易除去的溶剂，制备方法适宜规模化生产，生产周期短，实用性强，解决了现有技术存在的不足。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供化学稳定性好、制备工艺简便、实用性强的培美曲塞二酸新晶型，以及制备这些新晶形的方法。
[0007]本专利技术第一方面提供的培美曲塞二酸的新晶型，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
处有特征衍射峰，其在本专利技术中被定义为晶型N。
[0008]具体地，本专利技术所述晶型N，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰；
[0009]更具体地，本专利技术所述晶型N，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0010]在本专利技术的一个优选方案中，所述培美曲塞二酸晶型N具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0011]经测定，本专利技术所述晶型N的DSC图谱分别在46.1～102.4℃、102.4～141.9℃、240.4～281.7℃范围具有吸热峰；具体地，所述吸热峰的峰值分别出现在80.3
±
2℃、132.1
±
0.1℃、262.1
±
2℃；更具体地，在本专利技术的一个方案中，所述培美曲塞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.培美曲塞二酸晶型N，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
处有特征衍射峰；具体地，所述培美曲塞二酸晶型N，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
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、13.3
±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
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、17.4
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰；更具体地，所述培美曲塞二酸晶型N，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.4
°±
0.2
°
、6.6
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
处具有特征衍射峰；在一个优选方案中，所述培美曲塞二酸晶型N具有如图1所示的X
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射线粉末衍射图谱。2.根据权利要求1所述的培美曲塞二酸晶型N，其DSC图谱分别在46.1～102.4℃、102.4～141.9℃、240.4～281.7℃范围具有吸热峰；具体地，所述吸热峰的峰值分别出现在80.3
±
2℃、132.1
±
0.1℃、262.1
±
2℃；更具体地，所述培美曲塞二酸晶型N具有如图2所示的DSC图谱。3.根据权利要求1
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2任一项所述的培美曲塞二酸晶型N，其TGA图谱在37～142℃范围内失水重量为8％～12％；具体地，其TGA图谱在37～102℃范围内失水5.3％～6.3％，在102～142℃范围内失水3.8％～4.8％。更具体地，所述曲塞二酸晶型N具有如图2所示的TGA图谱。4.一种制备权利要求1
‑
3任一项所述培美曲塞二酸晶型N的方法，该方法包括以下步骤：将培美曲塞二钠加入水与乙醇的混合溶剂中，用盐酸调节pH值至1～3，升温溶解至剩余少许固体，降温至0～30℃析晶，再次升温溶解至剩余少许固体，降温至0～30℃析晶，过滤，室温晾干，得到培美曲塞二酸晶体N。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，水与乙醇的体积比为1：0.5～2.0，优选1：0.8～1.5，更优选1：1；培美曲塞二钠与混合溶剂的质量体积比:为1：20～70，优选1：40～60，更优选1：50，单位：mg/mL，升温溶解温度为55～60℃。6.一种制备权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：冷传新，张永晖，王玉兵，范传文，林栋，刘培元，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：