7,8-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吖庚因-6-酮化合物制造技术

本文公开了式I的化合物及其药学上可接受的盐：其中R1为

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7,8
‑
二氢
‑
4H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吖庚因
‑6‑
酮化合物
[0001]本专利技术涉及为CREBBP和EP300溴结构域双重抑制剂的某些新化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗某些癌症的方法和用于合成所述化合物的方法。
[0002]本专利技术属于治疗癌症的领域。CREBBP和EP300为组蛋白乙酰转移酶(HAT)并且充当许多转录因子的共活化剂。已经报道CREBBP和EP300溴结构域双重抑制剂介导血液肿瘤细胞系例如急性髓性白血病(AML)(参见例如T.D.Crawford等人,J.Med.Chem.,第59卷,10549
‑
10563页(2016))和多发性骨髓瘤细胞系(参见例如A.R.Conery,eLIFE 2016；5:e10483)中的抗增殖应答。对于治疗癌症存在持续的未得到满足的需求，并且期望新的治疗选择。
[0003]WO 2017/205538 A1公开了某些吡唑并吡啶衍生物，其为CBP和/或EP300抑制剂，并且用于治疗不同的CBP和/或EP300介导的疾病，例如癌症、炎性疾病和自身免疫疾病。US 2017/0333406 A1公开了某些吡唑并吡啶衍生物，其为CBP和/或EP300抑制剂，用于治疗CBP和/或EP300介导的疾病。
[0004]期望额外的CREBBP和EP300溴结构域双重抑制剂化合物。本专利技术提供了抑制CREBBP和EP300溴结构域的至少一种的某些化合物，并且优选为CREBBP和EP300溴结构域的双重抑制剂。此外，本专利技术提供的化合物为CREBBP和EP300溴结构域的选择性双重抑制剂，超过包含溴结构域的蛋白质4(“BRD4”)。
[0005]本专利技术还提供了用于治疗癌症的化合物，例如鳞状细胞癌、膀胱泌尿道上皮癌(bladder urothelial cancer)、乳腺癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、边缘区(marginal zone)淋巴瘤、上泌尿道上皮癌(upper tract urothelial cancer)、子宫内膜癌(endometrial carcinoma)、子宫内膜样癌(uterine endometrioid carcinoma)、SCLC、前列腺癌和淋巴瘤。
[0006]此外，本专利技术的化合物可以用于治疗具有CREBBP和/或EP300突变的肿瘤，例如食管癌、肺癌、SCLC、淋巴瘤、膀胱癌、鳞状组织学(squamous histology)、鳞状细胞癌包括肛门、宫颈、头颈、肺和口咽癌，子宫内膜样(uterine endometrioid)、和HPV驱动的癌症。本文公开的化合物还可以用于治疗AML
‑
ETO易位相关病症、雄激素受体阳性相关病症、myc过表达相关病症、急性髓性白血病(包括AML
‑
ETO融合体)、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和前列腺癌。鳞状细胞癌包括肛门癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌和口咽癌。
[0007]因此，本专利技术提供了式I的化合物：
[0008][0009]其中R1为
‑
CH3或
–
CH2CH3；
protein.Science.305(5688)1286
‑
1289(2004)(注意急性髓性白血病病例中的CREBBP和EP300遗传突变))。公开了治疗患者的雄激素受体阳性相关病症的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(参见Garcia
‑
Carpizo,V.,Ruiz
‑
Llorente,S.,Sarmentero,J.等人，CREBBP/EP300溴结构域Inhibition Affects the Proliferation of AR
‑
Positive Breast Cancer Cell Lines.Molecular Cancer Research 17(3),720
‑
730(2019)(注意CREBBP和EP300抑制剂在雄激素受体阳性乳腺癌细胞系中的作用)；另外参见Aarnisalo,P.,Palvimo,JJ.&OA.等人，CREB
‑
binding protein in androgen receptor
‑
mediated signaling.PNAS 95(5),2122
‑
2127(1998)(注意在雄激素依赖性信号传导途径中存在CREBBP))。公开了治疗患者的myc过表达相关病症的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0016]公开了治疗患者的急性髓性白血病、包括AML
‑
ETO融合体的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(参见Brooks等人，CCS1477:A Novel Small Molecule Inhibitor of p300/CBP Bromodomain for the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia and Multiple Myeloma.Blood(2019)134(增刊_1):2560)(注意CREBBP和EP300抑制剂在AML治疗中的作用))。公开了治疗患者的急性淋巴细胞白血病的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(参见Qian,M.,Zhang,H.,Kham,SK.等人，Whole
‑
transcriptome sequencing identifies a distinct subtype of acute lymphoblastic leukemia with predominant genomic abnormalities of EP300 and CREBBP.Genome Research(2017)27185
‑
195)(注意急性淋巴细胞白血病病例中的CREBBP和EP300基因突变)。还公开了治疗患者的多发性骨髓瘤的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(参见Brooks等人，CCS1477:ANovel Small Molecule Inhibitor of p300/CBP Bromodomain for the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia and Multiple Myeloma.Blood(2019)134(增刊_1):2560)。公开了治疗患者的前列腺癌的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(参见Liu,J.,He,D.,Cheng,L.等人，p300/CBP inhibiti本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式的化合物：其中R1为
–
CH3或
–
CH2CH3；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中R1为
–
CH3；或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的化合物，其中R1为
–
CH2CH3；或其药学上可接受的盐。4.权利要求2的化合物，其为：5.权利要求3的化合物，其为：6.权利要求1
‑
5任一项的化合物或盐，其中该化合物和/或盐为晶体。7.治疗患者的癌症的方法，包括对有这类治疗需求的患者施用有效量的权利要求1
‑
6任一项的化合物或其药学上可接受的盐。8.权利要求7的方法，其中所述癌症为鳞状细胞癌、膀胱泌尿道上皮癌、乳腺癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、上泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、子宫内膜样癌、SCLC、前列腺癌、淋巴瘤、食道癌、肺癌、膀胱癌、鳞状组织学、子宫内膜样、HPV驱动的癌症、AML
‑
ETO易位相关病症、雄激素受体阳性相关病症、myc过表达相关病症、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、人乳头瘤病毒驱动的癌症和前列腺癌。
9.权利要求8的方法，其中鳞状细胞癌选自肛门癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌和口咽癌。10.权利要求1
‑
6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。11.权利要求10的用途，其中所述癌症选自鳞状细胞癌、膀...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：