5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二氨基化合物及其抗体偶联物制造技术

本发明专利技术公开的内容涉及5H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二氨基化合物及其抗体偶联物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请是要求于2019年6月10日提交的美国临时申请号62/859,638的权益的国际申请，其全部内容通过引用并入本专利技术。
专利

[0001]本专利技术提供了5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二氨基化合物和/或其抗体偶联物，以及包含所述化合物和/或偶联物的药物组合物，制备所述化合物和/或偶联物的方法，以及使用所述化合物、偶联物和组合物进行治疗的方法。所述化合物、偶联物和组合物可用于治疗和预防细胞增殖和癌症的方法，检测细胞增殖和癌症的方法，以及诊断细胞增殖和癌症的方法。所述化合物、偶联物和组合物还可用于治疗、预防、检测和诊断自身免疫性疾病或病症的方法。专利技术背景
[0002]先天免疫系统通过Toll样受体(TLR)识别结构上保守的病原体相关分子模式，Toll样受体通常在免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物；其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环A是环烷基、杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、稠合双环芳基、或稠合双环杂芳基，其中杂环烷基和各杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
2个R3取代；其中所述杂环烷基包含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中所述杂环烷基包含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H，其中q1是1、2或3，和
–
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子
一起形成环烷基；R4是C1‑6烷基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地进一步被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是环烷基、杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、稠合双环芳基、或稠合双环杂芳基，其中杂环烷基和各杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R5是C1‑6环烷基、C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C1‑6环烷基、芳基或杂芳基取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，和其中环烷基、芳基和杂芳基分别任选地进一步被卤素、羟基、烷基、或卤代烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物；其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环A是6个原子组成的芳基环或6个原子组成的杂芳基环，其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自C和N；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；或5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子一起形成环烷基；R4是C1‑6烷基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，
其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基的基团取代。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中环A是苯基环。5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中环A是杂芳基环。6.根据权利要求1
‑
3和5任一项所述的化合物，其中环A是单环杂芳基环。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中，在环A上，至少一个
‑
OR4位于相对于基团的邻位，其中各分别表示附接至所述通式其余部分的连接点。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的化合物，其具有式(III)所示结构：其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环B是N
‑
连接氮杂环丁烷基环，所述N
‑
连接氮杂环丁烷基环被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是N
‑
连接哌啶基、N
‑
连接哌嗪基、N
‑
连接吗啉基、或N
‑
连接三唑基，所述N
‑
连接哌啶基、N
‑
连接哌嗪基、N
‑
连接吗啉基、或N
‑
连接三唑基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是未取代的2,5
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛基或3,9
‑
二氮杂双环[3.3.2]癸基；或者环B是5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中所述杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其
中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑3烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子一起形成环丙基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地被卤素、羟基、烷基、或卤代烷基取代。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
各自为H。10.根据权利要求1
‑
8任一项所述的化合物，其中R
2a
和R
2b
各自为H。11.根据权利要求1
‑
10任一项所述的化合物，其中R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
各自为H。12.根据权利要求1
‑
11任一项所述的化合物，其中R4是甲基、乙基、丙基或异丙基。13.根据权利要求1
‑
12任一项所述的化合物，其中R4是甲基。14.根据权利要求1
‑
13任一项所述的化合物，其中R5是C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被1或2个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、和C1‑6二烷基氨基的R
5a
基团取代。15.根据权利要求1
‑
13任一项所述的化合物，其中R5是C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被羟基或烷氧基取代。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是其中各分别表示附接至所述通式其余部分的连接点。17.根据权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：苏特罗生物制药公司，
类型：发明
国别省市：