5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二氨基化合物及其抗体偶联物制造技术

本发明专利技术公开的内容涉及5H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二氨基化合物及其抗体偶联物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请是要求于2019年6月10日提交的美国临时申请号62/859,638的权益的国际申请，其全部内容通过引用并入本专利技术。
专利

[0001]本专利技术提供了5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二氨基化合物和/或其抗体偶联物，以及包含所述化合物和/或偶联物的药物组合物，制备所述化合物和/或偶联物的方法，以及使用所述化合物、偶联物和组合物进行治疗的方法。所述化合物、偶联物和组合物可用于治疗和预防细胞增殖和癌症的方法，检测细胞增殖和癌症的方法，以及诊断细胞增殖和癌症的方法。所述化合物、偶联物和组合物还可用于治疗、预防、检测和诊断自身免疫性疾病或病症的方法。专利技术背景
[0002]先天免疫系统通过Toll样受体(TLR)识别结构上保守的病原体相关分子模式，Toll样受体通常在免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞上表达。TLR的激活诱导先天(快速、非特异性)和/或适应性(更慢、更特异性)免疫应答，例如细胞因子的诱导和/或吞噬细胞的共刺激和/或T细胞应答的激活。在TLR中，TLR3、7、8和9在细胞内体中表达，而其他(TLR1、2、4、5、6、10和11)位于质膜上。由于细胞内衔接蛋白的不同使用，每个TLR引起对病原体的特异性细胞应答。TLR7是一种在内体膜上表达的细胞内受体，与TLR8密切相关。TLR7识别来自细胞内病原体的核苷和核苷酸。TLR7的激活可诱导产生1型干扰素和炎症反应。Saitoh,S
‑
I et al.,Nature Communications 2017,8,文章编号:1592。
[0003]恶性细胞利用TLR的天然免疫调节功能来促进它们的存活，侵袭和规避抗肿瘤免疫应答。目前的研究已经证实了TLR激活在不同恶性肿瘤中的特定作用，在某些情况下促进疾病发展，而在其它情况下限制癌症的生长。Braunstein M.J.et al.,Target Oncol.2018,13(5),583
‑
598。
[0004]已经发现一些TLR激动剂通过间接激活耐受宿主免疫系统以破坏癌细胞来诱导抗肿瘤活性。使用TLR7激动剂，如咪喹莫特、洛索立宾、CL264(在苄基基团上含有甘氨酸的9
‑
苄基
‑8‑
羟基腺嘌呤衍生物)、ssRNA40、R848和SM
‑
276 001，无论是单独使用还是作为疫苗佐剂，都可在几种鼠模型中诱导强免疫应答，从而产生抗肿瘤治疗功效。TLR7激动剂注射剂降低肿瘤的发展并调节结肠癌、肾癌和乳腺癌的全身和肿瘤内免疫应答。与TLR7刺激相关的抗肿瘤作用已在人类皮肤癌和宫颈上皮内瘤变中得到证实。Dajon,M.et al.,Oncoimmunology.2015,4(3),e991615。
[0005]TLR7靶向可以为抗炎和/或抗癌疗法提供新的治疗选择。本领域需要针对炎症和/或免疫调节疾病，特别是癌症的新疗法。TLR7激动剂的抗体偶联物可用于将治疗或诊断有效负载部分递送至表达肿瘤抗原的靶细胞，以治疗和/或诊断此类疾病。
专利技术摘要
[0006]本专利技术提供了式(I
‑
P)、式(I)及其子式所示5H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二氨基化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法、以及使用所述化合物、偶联物和组合物治疗细胞增殖和/或癌症和/或炎症的方法。所述偶联物可用于治疗和预防细胞增殖和癌症的方法、检测细胞增殖和癌症的方法、以及诊断细胞增殖和癌症的方法。所述偶联物可用于治疗和预防炎性疾病和病症的方法。
[0007]一方面，本专利技术提供了式(I)所示化合物，其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
、R
2b
、R3、R4、R5、环A和环B如本专利技术详细描述部分所定义。
[0008]本专利技术还提供了包含式(I
‑
P)、式(I)及其子式所示化合物的残基的抗体偶联物。在一些或任一实施方案中，所述偶联物具有式(V)所示结构，其中Ab是抗体或其抗原结合片段，L是连接体，PA是包含式(I
‑
P)、式(I)、(II)或(III)所示残基的有效负载或其实施方案，和下标n是从1至30的整数；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或区域异构体的混合物。
[0009]另一方面，本专利技术提供了包含式(I
‑
P)、(I)、(II)或(III)所示化合物或其实施方案的组合物，或包含式(I
‑
P)、式(I)及其子式所示化合物和其实施方案的残基的抗体偶联物。在一些或任一实施方案中，所述偶联物具有式(V)所示结构，其中Ab是抗体或其抗原结合片段，L是连接体，PA是包含式(I
‑
P)、式(I)、(II)或(III)所示残基的有效负载或其实施方案，下标n从1至30的整数；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或区域异构体的混合物。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。可以使用任何合适的药物组合物。另一方面，本专利技术提供了包含了式(I
‑
P)、(I)、(II)或(III)所示化合物或其实施方案、所述抗体偶联物(如式(V)所示抗体偶联物)或所述药物组合物的试剂盒。
[0010]另一方面，本专利技术提供了使用本专利技术所述的式(I
‑
P)、式(I)、(II)或(III)所示化合物或其实施方案、或所述抗体药物偶联物的方法。在一些实施方案中，所述方法是将一个或多个有效负载基团部分递送至靶细胞或组织的方法。在一些实施方案中，所述方法是治疗方法。在一些实施方案中，所述方法是诊断方法。在一些实施方案中，所述方法是分析方法。在一些实施方案中，所述化合物和/或抗体药物偶联物用于治疗疾病或病症。在一些方面，所述疾病或病症选自癌症、和/或炎性疾病或病症
[0011]本专利技术还提供了本专利技术所述化合物及其抗体偶联物用于治疗癌症和/或炎性疾病
或病症的用途。
[0012]另一方面，本专利技术提供了式(IV)所示连接体有效负载，其中，R、SG、W6、HP、X、W1和PA如本专利技术详细描述部分所定义。附图简要说明
[0013]图1提供了证明化合物10刺激人PBMC(外周血单核细胞)中几种免疫细胞型活化的能力的体外数据——单核细胞(图1A)、B细胞(图1B)、cDC(图1C)和pDC(图1D)。
[0014]图2提供了证明化合物10刺激来自食蟹猴(cyno)PBMC的几种免疫细胞型活化的能力的体外数据——单核细胞(图2A)、B细胞(图2B)和cDC(图2C)。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物；其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环A是环烷基、杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、稠合双环芳基、或稠合双环杂芳基，其中杂环烷基和各杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
2个R3取代；其中所述杂环烷基包含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中所述杂环烷基包含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H，其中q1是1、2或3，和
–
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子
一起形成环烷基；R4是C1‑6烷基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地进一步被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是环烷基、杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、稠合双环芳基、或稠合双环杂芳基，其中杂环烷基和各杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R5是C1‑6环烷基、C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C1‑6环烷基、芳基或杂芳基取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个选自N、S和O的杂原子，和其中环烷基、芳基和杂芳基分别任选地进一步被卤素、羟基、烷基、或卤代烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物；其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环A是6个原子组成的芳基环或6个原子组成的杂芳基环，其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自C和N；环B是4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述4个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂环烷基进一步被1
‑
3个R3取代；或5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
6个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地进一步被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基，所述7
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂环烷基被1
‑
3个R3取代；或5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子一起形成环烷基；R4是C1‑6烷基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，
其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基的基团取代。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中环A是苯基环。5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中环A是杂芳基环。6.根据权利要求1
‑
3和5任一项所述的化合物，其中环A是单环杂芳基环。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中，在环A上，至少一个
‑
OR4位于相对于基团的邻位，其中各分别表示附接至所述通式其余部分的连接点。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的化合物，其具有式(III)所示结构：其中，R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
，在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑6烷基；环B是N
‑
连接氮杂环丁烷基环，所述N
‑
连接氮杂环丁烷基环被1
‑
2个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是N
‑
连接哌啶基、N
‑
连接哌嗪基、N
‑
连接吗啉基、或N
‑
连接三唑基，所述N
‑
连接哌啶基、N
‑
连接哌嗪基、N
‑
连接吗啉基、或N
‑
连接三唑基进一步被1
‑
3个R3取代；其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；或者环B是未取代的2,5
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛基或3,9
‑
二氮杂双环[3.3.2]癸基；或者环B是5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基，所述5
‑
10个原子组成的N
‑
连接杂芳基被1
‑
3个R3取代；其中所述杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子；和其中R3在每次出现时，分别独立地为
‑
N(R
3a
)2、
‑
OR
3b
、
‑
C(R
3c
)2NH2、C1‑6烷基、杂环烷基、杂芳基、或部分饱和的杂芳基，或者连接至同一碳原子的两个R3同与之连接的所述碳原子一起形成螺杂环烷基；其
中R3中的杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基和部分饱和的杂芳基分别包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，且分别任选地被1
‑
2个C1‑3烷基取代；R
3a
在每次出现时，分别独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2NH2、和环烷基；R
3b
在每次出现时，分别独立地选自H、和
‑
CH2‑
芳基
‑
CH2NH2；R
3c
在每次出现时，分别独立地选自H和C1‑3烷基，或者两个R
3c
同与之连接的所述碳原子一起形成环丙基；和R5是C3‑6环烷基、或C1‑6烷基，其中R5的每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C3‑6环烷基、芳基和杂芳基的R
5a
基团取代，其中杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，和其中所述R
5a
的C3‑6环烷基、芳基和杂芳基中任一基团任选地被卤素、羟基、烷基、或卤代烷基取代。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
各自为H。10.根据权利要求1
‑
8任一项所述的化合物，其中R
2a
和R
2b
各自为H。11.根据权利要求1
‑
10任一项所述的化合物，其中R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
各自为H。12.根据权利要求1
‑
11任一项所述的化合物，其中R4是甲基、乙基、丙基或异丙基。13.根据权利要求1
‑
12任一项所述的化合物，其中R4是甲基。14.根据权利要求1
‑
13任一项所述的化合物，其中R5是C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被1或2个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、和C1‑6二烷基氨基的R
5a
基团取代。15.根据权利要求1
‑
13任一项所述的化合物，其中R5是C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被羟基或烷氧基取代。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是其中各分别表示附接至所述通式其余部分的连接点。17.根据权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：苏特罗生物制药公司，
类型：发明
国别省市：