抗CD74抗体偶联物，包含抗CD74抗体偶联物的组合物以及抗CD74抗体偶联物的使用方法技术

本发明专利技术提供了对CD74具有结合特异性的抗体偶联物，其中根据所述Kabat、Chothia或EU编号方案，所述抗体在选自由HC

【技术实现步骤摘要】
抗CD74抗体偶联物，包含抗CD74抗体偶联物的组合物以及抗CD74抗体偶联物的使用方法


[0001]本专利技术提供了对CD74具有结合特异性的抗体偶联物和包含所述抗体偶联物的组合物，包括药物组合物、生产所述偶联物的方法、以及使用所述偶联物和组合物进行治疗的方法。所述偶联物和组合物用于细胞增殖和癌症的治疗方法和预防方法，细胞增殖和癌症的检测方法，以及细胞增殖和癌症的诊断方法。所述偶联物和组合物还用于自身免疫性疾病、感染性疾病和炎性病症的治疗方法、预防方法、检测方法和诊断方法。

技术介绍

[0002]人白细胞抗原(HLA)II类组织相容性抗原γ链(也称为HLA
‑
DR抗原相关恒定链或CD74 (分化簇74))，是一种涉及主要组织相容性复合物(MHC)II类蛋白的形成和转运的蛋白质。参见Claesson et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1983,80:7395
‑
7399；Kudo et al.,Nucleic Acids Res.,1985, 13:8827
‑
8841；和Cresswell,Ann.Rev.Immunol.,1994,12:259
‑
291。
[0003]CD74的一个功能是调节肽加载到细胞内区室中的II类MHC异源二聚体上，以防止MHC II 类与细胞肽结合。所述细胞表面表达CD74的全部功能尚未可知。然而，研究表明，CD74是促炎性细胞因子巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的受体。MIF与CD74的结合通过MAPK和Akt途径激活下游信号，以及促进细胞增殖和存活。参见Gore et al.,J.Biol.Chem.,2008,283:2784
‑
2792；以及Starletset al.,Blood,2006,107:4807
‑
4816。
[0004]CD74表达的上调节(Upregulation)已在癌症和自身免疫性疾病(Borghese et al.,Exp.Op.Ther. Targets,2011,15:237
‑
251)，以及感染(Vera et al.,Exp.Biol.&Med.,2008,233:620
‑
626)和炎性病症 (Hofman et al.,Modern Pathology,2007,20:974
‑
989)中观察到。在包括B
‑
细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的多种血液肿瘤中，CD74已知以中等至高水平进行表达。Burton et al.,Clin.Cancer Res., 2004,10:6606
‑
6611。CD74表达也被认为是与胰腺癌的恶化相关的关键因素。Zhang et al.,HepatobiliaryPancreat.Dis.Int.,2014,13:81
‑
86。
[0005]鉴于CD74在多种疾病进程中的作用，需要改进的方法以调节CD74与其配体的相互作用以及由CD74激活的下游信号过程。此外，鉴于CD74在几种疾病中的上调节，也需要特异性地治疗靶向细胞和组织的过表达CD74的疗法。CD74的抗体偶联物可用于将治疗或诊断有效负载部分递送至表达CD74的靶细胞，以用于治疗或诊断此类疾病。
专利技术概要
[0006]一个方面，本专利技术所提供的是选择性地结合CD74的抗体偶联物。所述抗体偶联物包含抗体，所述抗体结合CD74，所述CD74连接至一个或多个有效负载基团部分。所述抗体可以通过共价键直接地或通过连接体间接地与有效负载进行连接。本专利技术所详述的CD74抗体是有用的有效负载基团部分和有用的连接体。
[0007]在另一方面，提供包含所述抗体偶联物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是指药物组合物。任何合适的药物组合物均可以使用。在一些实施方案中，所述药物组合物是指肠胃外给药的组合物。在另一方面，本专利技术所提供的是包含所述抗体偶联物或药物组合物的试剂盒。
[0008]另一个方面，本专利技术所提供的是使用所述抗CD74抗体偶联物的方法。在一些实施方案中，所述方法是将一种或多种有效负载基团部分递送至表达CD74的靶细胞或组织的方法。在一些实施方案中，所述方法是指治疗的方法。在一些实施方案中，所述方法是指诊断方法。在一些实施方案中，所述方法是指分析方法。在一些实施方案中，所述抗体偶联物用于治疗疾病或病症。在一些方面，所述疾病或病症选自癌症、自身免疫性疾病、传染病或炎性病症。在一些方面，所述疾病或病症是B
‑ꢀ
细胞淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是非霍奇金淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是白血病。在一些方面，所述疾病或病症是胰腺癌。在一些方面，所述疾病或病症是多发性骨髓瘤。附图简要说明
[0009]图1提供了CDR
‑
H1的Kabat和Chothia编号系统的比较。参见Martin A.C.R.(2010).ProteinSequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.In R.Kontermann&S.D
ü
bel(Eds.), Antibody Engineering vol.2(pp.33
‑
51).Springer
‑
Verlag,Berlin Heidelberg。
[0010]图2A提供了根据本专利技术实施例表达的抗体的蛋白质产量；和图2B提供了在非还原和还原条件下所述抗体的SDS
‑
PAGE分析。
[0011]图3A为在本专利技术公开的抗CD74抗体
‑
药物偶联物给药后，在扩散性ARP
‑
1多发性骨髓瘤模型中体重变化(BWC)与时间的函数图。图3B提供了肿瘤细胞接种后第46天每个实验组的个体重量数据的散点图。
[0012]图4A示出施用本专利技术公开的抗CD74抗体
‑
药物偶联物后，扩散性ARP
‑
1多发性骨髓瘤模型中卵巢和肾脏中及其周围所形成的肿瘤块的图像。图4B提供每个实验组最终肿瘤组织的重量柱状图。
[0013]图5A提供施用本专利技术公开的抗CD74抗体
‑
药物偶联物后，在骨髓(股骨和胫骨)中存在的人CD138阳性ARP
‑
1骨髓瘤细胞的百分比的代表性流式细胞术点图。图5B提供每个实验组人CD138 阳性ARP
‑
1骨髓瘤细胞的流式细胞术的数据百分比柱状图。
[0014]图6A显示施用本专利技术公开的抗CD74抗体
‑
药物偶联物后，在扩散性MM.1S多发性骨髓瘤模型中体重变化(BWC)与时间的函数关系。图6B提供每个治疗组在多发性骨髓瘤模型中的 Kaplan
‑
Meier存活点图(右)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗体偶联物，所述抗体偶联物包含特异性结合CD74的抗体，所述CD74位点特异性地连接至至少一个有效负载基团部分，其中根据所述Kabat、Chothia或EU编号方案，所述抗体在选自由HC
‑
F404、HC
‑
K121、HC
‑
Y180、HC
‑
F241、HC
‑
221、LC
‑
T22、LC
‑
S7、LC
‑
N152、LC
‑
K42、LC
‑
E161、LC
‑
D170、HC
‑
S136、HC
‑
S25、HC
‑
A40、HC
‑
S119、HC
‑
S190、HC
‑
K222、HC
‑
R19、HC
‑
Y52或HC
‑
S70组成的组的位点处包含非天然氨基酸。2.根据权利要求1或2所述的抗体偶联物，其中所述非天然氨基酸选自由以下组成的组：p
‑
乙酰基
‑
L
‑
苯丙氨酸、O
‑
甲基
‑
L
‑
酪氨酸、L
‑3‑
(2
‑
萘基)丙氨酸、3
‑
甲基苯丙氨酸、O
‑4‑
烯丙基
‑
L
‑
酪氨酸、4
‑
丙基
‑
L
‑
酪氨酸、三
‑
O
‑
乙酰基
‑
N
‑
乙酰氨基葡萄糖β
‑
丝氨酸、L
‑
多巴(L
‑
Dopa)、氟化苯丙氨酸、异丙基
‑
L
‑
苯丙氨酸、p
‑
叠氮基
‑
L
‑
苯丙氨酸、p
‑
叠氮基甲基
‑
L
‑
苯丙氨酸、化合物56、p
‑
酰基
‑
L
‑
苯丙氨酸、p
‑
苯甲酰基
‑
L
‑
苯丙氨酸、L
‑
磷酸丝氨酸、膦酸丝氨酸、膦酸酪氨酸、p
‑
碘苯丙氨酸、p
‑
溴苯丙氨酸、p
‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸、异丙基
‑
L
‑
苯丙氨酸、和p
‑
丙炔基氧基
‑
苯丙氨酸。3.根据权利要求2所述的抗体偶联物，其中所述抗体通过水解稳定的连接体与所述有效负载基团部分连接。4.根据权利要求2所述的抗体偶联物，其中所述抗体通过可切割的连接体与所述有效负载基团部分连接。5.根据权利要求2至4任一项所述的抗体偶联物，其中所述非天然氨基酸残基是化合物30或化合物56。6.根据前述权利要求任一项所述的抗体偶联物，其中所述抗体偶联物是式101a
‑
104b任一所示化合物：
其中COMP是带有所述指定键的所述抗体的氨基酸残基，PAY是有效负载基团部分。7.根据前述权利要求任一项所述的抗体偶联物，其中所述有效负载基团部分选自由美登素类(maytansines)、哈米特林类(hemiasterlins)、鹅膏蕈碱类(amanitins)和阿里他汀类(auristatins)组成的组。8.根据前述权利要求任一项所述的抗体偶联物，其中所述有效负载基团部分选自由
DM1、哈米特林、鹅膏蕈碱、MMAF和MMAE组成的组。9.根据前述权利要求任一项所述的抗体偶联物，其中所述抗体包含：a.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：33中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：65和SEQ ID NO：97中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：129；b.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：34中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：66和SEQ ID NO：98中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：130；c.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：35中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：67和SEQ ID NO：99中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：131；d.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：36中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：68和SEQ ID NO：100中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：132；e.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：37中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：69和SEQ ID NO：101中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：133；f.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：38中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：70和SEQ ID NO：102中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：134；g.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：39中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：71和SEQ ID NO：103中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：135；h.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：40中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：72和SEQ ID NO：104中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：136；i.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：41中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：73和SEQ ID NO：105中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：137；j.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：42中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：74和SEQ ID NO：106中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：138；k.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：43中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：107中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：139；l.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：44中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：76和SEQ ID NO：108中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：140；m.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：45中的至少一个；
CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：77和SEQ ID NO：109中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：141；n.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：46中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：78和SEQ ID NO：110中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：142；o.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：47中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：79和SEQ ID NO：111中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：143；p.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：16和SEQ ID NO：48中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：80和SEQ ID NO：112中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：144；q.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：49中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：81和SEQ ID NO：113中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：145；r.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：50中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：82和SEQ ID NO：114中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：146；s.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：51中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：83和SEQ ID NO：115中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：147；t.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：20和SEQ ID NO：52中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：84和SEQ ID NO：116中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：148；u.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：53中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：85和SEQ ID NO：117中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：149；v.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：22和SEQ ID NO：54中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：118中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：150；w.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：55中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：119中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：151；x.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：56中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：88和SEQ ID NO：120中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：152；y.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：25和SEQ ID NO：57中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：89和SEQ ID NO：121中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：153；z.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：26和SEQ ID NO：58中的至少一个；
CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：122中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：154；aa.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：59中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ID NO：91和SEQ ID NO：123中的至少一个；和CDR
‑
H3，所述CDR
‑
H3包含SEQ ID NO：155；或bb.V
H
，其包含：CDR
‑
H1，所述CDR
‑
H1包含SEQ ID NO：28和SEQ ID NO：60中的至少一个；CDR
‑
H2，所述CDR
‑
H2包含SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯塔福特，A严，A吉尔，K彭塔，X李，A佐藤，
申请(专利权)人：苏特罗生物制药公司，
类型：发明
国别省市：