2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的制备方法技术

本申请适用于药物合成技术领域，提供了2,4

【技术实现步骤摘要】
2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法


[0001]本申请属于药物合成
，尤其涉及一种2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶是合成枸橼酸托法替布的关键中间体。枸橼酸托法替布片是首个作用机制的JAK通路抑制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。该产品于2012年11月6日在美国首先批准上市，已在美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等全球50多个国家和地区获得上市批准。因此，开发一种高质量、生产经济性好的2，4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶制备方法具有现实意义。2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶(式Ⅰ)的结构式如下：
[0003][0004]现有技术报道的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶合成路线大都会经历由6
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氨基尿嘧啶(式Ⅳ)与氯乙醛(式Ⅲ)在乙酸钠为碱试剂条件下制备出中间体(式Ⅱ)，由中间体(式Ⅱ)催化反应制备得目标产物(式Ⅰ)，反应式如下：
[0005][0006]中国专利如CN102977104A、CN104987339A、CN107200741A、CN111533746A等采用乙酸钠为碱，在单一有机溶剂或混合溶剂体系中加热反应制备中间体式(Ⅱ)，由于氯乙醛(式Ⅲ)在碱性体系中极易聚合，生成大量黑色胶状物，导致中间体(式Ⅱ)含量降低。且胶状物带入下步，造成反应专一性低、产物纯化效率低，收率低等问题。以上专利所报道目标产物制备方法，使用中间体(式Ⅱ)与氯化试剂在有机氮碱催化下制备目标产物，均采用较高的反应温度，高温极易造成中间体(式Ⅱ)及目标产物(式Ⅰ)分解且副反应加剧，同时生成大量黑色胶状物及颜色杂质，造成产品纯化效率低，产品颜色极易不合格。虽然中国专利文件CN102977104A对目标产物(式Ⅰ)制备的试剂种类、参数进行了筛选优化，但其制备方案不完整，且产物收率低。
[0007]由此可见，现有的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶制备方法，难以制备出高质量、生产经济性好的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶。因此，现有技术在产品收率、质量、生产经济性等方面有很大的改进空间。

技术实现思路

[0008]本申请实施例的目的在于提供一种2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，旨在解决现有的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶制备方法难以制备出高质量、生产经济性好的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的问题。
[0009]本申请实施例是这样实现的，一种2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，包括：
[0010]以6
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氨基尿嘧啶为起始原料，在碳酸氢钠的作用下与氯乙醛反应，反应温度控制为45～65℃，得中间体；
[0011]将所述中间体在N,N
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二异丙基乙胺的催化作用下与三氯氧磷反应，经析晶、溶解提取以及脱色析晶处理，反应温度控制为75～90℃，得2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶；所述中间体与三氯氧磷的摩尔比为1:9.0～13.0；所述中间体与N,N
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二异丙基乙胺的重量比为1:1.20～1.80。
[0012]本申请实施例提供的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，通过以6
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氨基尿嘧啶为起始原料，在碳酸氢钠的作用下与氯乙醛反应，并将反应温度控制为45～65℃，将所得的中间体在N,N
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二异丙基乙胺的催化作用下与三氯氧磷反应，经析晶、溶解提取以及脱色析晶处理，得到2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶，可实现30公斤级生产制备的总收率大于50％，产品纯度达100％，外观白色，完全满足下游产品使用质量需求；本申请一方面采用反应专一性更优的碳酸氢钠为敷酸剂，提高了中间体纯度、收率以及有效抑制胶状物生成；另一方面，通过使用高质量中间体为原料以及优化中间体与三氯氧磷和N,N
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二异丙基乙胺的配比、优化反应参数，提高了反应专一性，且显著抑制了胶状物和颜色杂质的生成，实现了高收率、高质量的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备；由于胶状物和颜色杂质的生成得到抑制，显著简化了后处理和精制工序的操作，生产效率提高，其生产经济性较好。
附图说明
[0013]图1是本申请实施例1提供的中间体(式Ⅱ)的HPLC谱图；
[0014]图2是本申请实施例1提供的产物(式Ⅰ)反应液的HPLC谱图；
[0015]图3是本申请实施例1提供的产物(式Ⅰ)粗品的HPLC谱图；
[0016]图4是本申请实施例1提供的产物(式Ⅰ)的HPLC谱图；
[0017]图5为本申请对比例1提供的中间体(式Ⅱ)的HPLC谱图；
[0018]图6为本申请对比例2提供的中间体(式Ⅱ)的HPLC谱图；
[0019]图7为本申请对比例3提供的产物(式Ⅰ)反应液的HPLC谱图；
[0020]图8为本申请对比例4提供的产物(式Ⅰ)反应液的HPLC谱图；
[0021]图9为本申请对比例5提供的产物(式Ⅰ)反应液的HPLC谱图；
[0022]图10为本申请对比例6提供的产物(式Ⅰ)反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：以6
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氨基尿嘧啶为起始原料，在碳酸氢钠的作用下与氯乙醛反应，反应温度控制为45～65℃，得中间体；将所述中间体在N,N
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二异丙基乙胺的催化作用下与三氯氧磷反应，反应温度控制为75～90℃，经析晶、溶解提取以及脱色析晶处理，得2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶；所述中间体与三氯氧磷的摩尔比为1:9.0～13.0；所述中间体与N,N
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二异丙基乙胺的重量比为1:1.20～1.80。2.根据权利要求1所述的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，所述以6
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氨基尿嘧啶为起始原料，在碳酸氢钠的作用下与氯乙醛反应，反应温度控制为45～65℃，得中间体，包括：在反应容器中加入溶剂、6
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氨基尿嘧啶以及碳酸氢钠，加热至45～65℃后，加入氯乙醛溶液进行控温反应，经冷却、pH调节至酸性以及干燥处理，得中间体。3.根据权利要求1或2所述的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，所述6
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氨基尿嘧啶与氯乙醛的摩尔比为1:1.10～1.30。4.根据权利要求1或2所述的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，所述6
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氨基尿嘧啶与碳酸氢钠摩尔比为1:1.20～1.80。5.根据权利要求2所述的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，所述氯乙醛溶液的配制方法为：向滴加设备中加入溶剂以及氯乙醛溶液，搅拌混合均匀而得。6.根据权利要求1所述的2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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D]嘧啶的制备方法，其特征在于，所述将所述中间体在N,N
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二异丙基乙胺的催化作用下与三氯氧磷反应，反应温度控制为75～90℃，经析晶、溶解提取以及脱色析晶处理，得2,4
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二氯
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨仨东，文景，徐帮健，卢林波，马东，李友强，吴小愚，崔德修，陈海权，
申请(专利权)人：四川新迪医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：